联合用药能显著增加CD34+白血病干细胞的凋亡
既往研究表明,甲磺酸伊马替尼(IM)能诱导慢性髓细胞性白血病(CML)患者出现临床缓解。而AHI-1 (Abelson helper integration site 1) 肿瘤蛋白能与BCR-ABL和Janus kinase 2 (JAK2) 相互作用来介导CML细胞对伊马替尼的应答,但是ABL和JAK2抑制剂能否针对这种复合物间的相互作用发挥治疗作用仍未可知。为了探讨上述问题的答案,来自加拿大BC肿瘤中心的Xiaoyan Jiang等进行了相关研究,他们的研究结果发表在JNCI 3月最新的在线期刊上。
研究者采用突变分析和免疫共沉淀法对AHI-1-BCR-ABL-JAK2复合物进行分析。同时他们在BCR ABL阳性的细胞、原始CML干细胞和免疫缺陷的NSG小鼠中就上述复合物对ABL和JAK2抑制剂的应答状况进行了研究。所有的统计检验都在双侧进行。
研究者发现,AHI-1 WD40重复结构域与BCR-ABL相互作用,而其N末端区与JAK2相互作用,这些相互作用的缺失会显著增加CML细胞对伊马替尼的敏感性。研究者采用伊马替尼和一种口服选择性JAK2抑制剂TG101209 [TG]来破坏上述复合物,在体外试验中发现能显著诱导过度表达AHI-1的细胞和对伊马替尼耐药的细胞死亡。
与单药相比,还能增加白血病小鼠的生存期(联合用药/TG:63天/53天,联合用药/IM:63天/57天),上述差异具有显著统计学意义。同时,研究者也发现,在NSG小鼠中,联合用药能显著增加CD34+白血病干细胞的凋亡。更重要的是,上述治疗对伊马替尼耐药的患者CML干细胞同样有效。
本研究指出,在CML干细胞中,以BCR-ABL和JAK2为靶点进行治疗或能改善伊马替尼耐药的慢性髓细胞性白血病患者的预后。