肝脏转化生长因子β可诱发肝癌起始细胞并促进肝癌发生

2013-03-12 13:13 来源:丁香园 作者:陈郁婷
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患者硬变肝的TGF-β水平与T-ICs标志物表达量呈正比
 
肝癌的发病率位居全世界恶性肿瘤的第五位,也是威胁男性健康的第二大癌症,其中70-85%的肝癌为肝细胞癌(HCC)。尽管目前在HCC的诊断方面已经取得了一定的进展,但还是有大部分患者由于延误诊断的最佳时机而无法进行手术治疗。流行病学研究表明,肝硬化是导致肝细胞癌的主要危险因素,只有10-20%的HCC是发生于无肝硬化的患者。因此,HCC的预防可重点针对那些高风险的人群,尤其是出现肝硬化的患者。然而,目前还不清楚肝硬化发展为HCC的具体机制。基于上述情况,来自中国上海东方肝胆外科医院的Kun Wu和Jin Ding等人展开一项研究,研究结果发表于2012年12月的《肝脏病学》(Hepatology)杂志上,作者发现,肝脏转化生长因子β可诱发肝癌起始细胞和促进肝癌发生。
 
在该研究中,通过对二乙基亚硝胺(DEN)诱导大鼠肝癌和HCC患者硬变肝的研究,研究人员报道了这二者的肝脏祖细胞(LPCs)和转化生长因子β(TGF-β)同时出现增加。他们利用几种不同的实验方法,包括二乙基氨基芴/部分肝切除法(2-AAF/PHx)和3,5-二乙酯基-1,4-二氢可力丁(DDC)诱导鼠肝脏再生法,进而发现:在不存在TGF-β的条件下,LPCs的激活不足以促发肝癌的发生。此外,在大鼠肝癌发生过程中以及HCCs患者身上,有一小部分LPCs可检测到肿瘤起始细胞(T-IC)标志物的共表达,而且TGF-β的水平与T-IC标志物的表达量呈正相关,这表明TGF-β在T-IC的形成过程中发挥了一定的作用。
 
研究人员将大鼠LPC样多能细胞——WB-F344细胞暴露于低剂量的TGF-β处理18周,以模拟硬变肝TGF-β表达量的上升。有趣的是,TGF-β长期处理削弱了WB-F344细胞形成LPC的潜能,但却赋予了这些细胞T-IC的特征,包括T-IC标志物的表达、自我更新能力的提高、药物抗性的增强以及对NOD-SCID(免疫缺陷)小鼠具有致瘤性。在TGF-β处理后的WB-F344细胞检测到Akt的高度活化,而非Notch、STAT3(信号传导子和转录激活子3)或mTOR(哺乳动物雷帕霉素靶蛋白)的激活。WB-F344细胞转化Akt显性负性突变体后,其T-IC特征显著减少,表明Akt对于TGF-β介导肝脏T-ICs的产生是必须的。TGF-β能够诱导Akt的激活和LPC的转化,而研究人员又进一步证明这一过程是由microRNA-216a调控的PTEN抑制(10号染色体上磷酸酶与张力蛋白同源缺失的基因)所介导的。
 
研究发现,肝脏转化生长因子β可诱导硬变肝的LPCs细胞恶性转化为T-ICs细胞,并通过依赖于microRNA-216a/PTEN/Akt的途径促进肝癌发生。这些发现不仅有助于揭示了肝癌发生的分子机制,也为HCC的预防和治疗提供新的方向,例如,以肝脏T-ICs为靶标,使用药物抑制microRNA-216a/PTEN/Akt信号通路或许是预防和治疗HCC的新策略。

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