患者硬变肝的TGF-β水平与T-ICs标志物表达量呈正比
肝癌的发病率位居全世界恶性肿瘤的第五位，也是威胁男性健康的第二大癌症，其中70-85%的肝癌为肝细胞癌（HCC）。尽管目前在HCC的诊断方面已经取得了一定的进展，但还是有大部分患者由于延误诊断的最佳时机而无法进行手术治疗。流行病学研究表明，肝硬化是导致肝细胞癌的主要危险因素，只有10-20%的HCC是发生于无肝硬化的患者。因此，HCC的预防可重点针对那些高风险的人群，尤其是出现肝硬化的患者。然而，目前还不清楚肝硬化发展为HCC的具体机制。基于上述情况，来自中国上海东方肝胆外科医院的Kun Wu和Jin Ding等人展开一项研究，研究结果发表于2012年12月的《肝脏病学》（Hepatology）杂志上，作者发现，肝脏转化生长因子β可诱发肝癌起始细胞和促进肝癌发生。
在该研究中，通过对二乙基亚硝胺（DEN）诱导大鼠肝癌和HCC患者硬变肝的研究，研究人员报道了这二者的肝脏祖细胞（LPCs）和转化生长因子β（TGF-β）同时出现增加。他们利用几种不同的实验方法，包括二乙基氨基芴/部分肝切除法（2-AAF/PHx）和3,5-二乙酯基-1,4-二氢可力丁（DDC）诱导鼠肝脏再生法，进而发现：在不存在TGF-β的条件下，LPCs的激活不足以促发肝癌的发生。此外，在大鼠肝癌发生过程中以及HCCs患者身上，有一小部分LPCs可检测到肿瘤起始细胞（T-IC）标志物的共表达，而且TGF-β的水平与T-IC标志物的表达量呈正相关，这表明TGF-β在T-IC的形成过程中发挥了一定的作用。
研究人员将大鼠LPC样多能细胞——WB-F344细胞暴露于低剂量的TGF-β处理18周，以模拟硬变肝TGF-β表达量的上升。有趣的是，TGF-β长期处理削弱了WB-F344细胞形成LPC的潜能，但却赋予了这些细胞T-IC的特征，包括T-IC标志物的表达、自我更新能力的提高、药物抗性的增强以及对NOD-SCID（免疫缺陷）小鼠具有致瘤性。在TGF-β处理后的WB-F344细胞检测到Akt的高度活化，而非Notch、STAT3（信号传导子和转录激活子3）或mTOR（哺乳动物雷帕霉素靶蛋白）的激活。WB-F344细胞转化Akt显性负性突变体后，其T-IC特征显著减少，表明Akt对于TGF-β介导肝脏T-ICs的产生是必须的。TGF-β能够诱导Akt的激活和LPC的转化，而研究人员又进一步证明这一过程是由microRNA-216a调控的PTEN抑制（10号染色体上磷酸酶与张力蛋白同源缺失的基因）所介导的。
研究发现，肝脏转化生长因子β可诱导硬变肝的LPCs细胞恶性转化为T-ICs细胞，并通过依赖于microRNA-216a/PTEN/Akt的途径促进肝癌发生。这些发现不仅有助于揭示了肝癌发生的分子机制，也为HCC的预防和治疗提供新的方向，例如，以肝脏T-ICs为靶标，使用药物抑制microRNA-216a/PTEN/Akt信号通路或许是预防和治疗HCC的新策略。
