胃肠间质瘤靶向与近代外科治疗中的若干问题
复旦大学附属肿瘤医院腹部外科 师英强
随着对胃肠间质瘤的深入了解及认识以及靶向药物伊马替尼等药物的引入，外科治疗胃肠间质瘤的作用在某些方面有所增强或减弱。在复发转移病例处理方面又有所变化，因此有关外科治疗的地位及作用需重新评价。
有关术前活检的问题
传统的观念一直认为胃肠问质瘤是富于血液供应的肿瘤。有完整包膜，张力大，如术前活检必将引起肿瘤的破溃及扩散。因此多数医生不主张术前行肿瘤活检。但随着有效靶向药物伊马替尼的引入，禁止活检的观念已大大松动。越来越多的外科医生已开始较前更接受应用活检。虽然持反对意见仍存在，但今后的趋势将在活检应用方面更加广泛。
首先从肿瘤生长特点来讲，某些肿瘤较大且有张力，有完整包膜，有丰富的血供，并出现出血、坏死，类似此类生长方式的肿瘤尽量不要切取活检。仅能试行细胞学穿刺。但对于某些按一般生长规律生长的肿瘤，肿瘤致密，肿瘤质地较硬，有包膜且没有出血、坏死的病例，可以考虑活检或细胞学穿刺。外科医生活检的目的要明确。应当是为明确诊断或检测C—Kit及PDGFR—α进行下一步的伊马替尼治疗提供病理学及用药依据。目前仍不主张在无病理诊断的情况下盲目用药，可能会增加了用药的副作用，又造成不必要的经济问题。根据NCCN2007年版的指南认为：只要是为避免外科手术所引起的功能损害，就可以考虑行活检后用伊马替尼治疗。国内专家已在此问题上逐渐有深入的认识。在2008年杭州中围胃肠间质瘤诊断治疗高峰会议上，病例讨论中出现有关是否活检选择方面已有50％的医生认为可以行术前活检。达到这样的比例，在二、三年以前是不可想象的。看来．有靶向治疗作为后盾，木前活检的观念也在悄然变化，并且正在与时俱进。
有关外科手术后切缘阳性的情况
对于胃肠间质瘤力争做到完整及Ro切除是外科医生的追求，但事实上，由于各种原因，有时外科手术难以达到切缘均为阴性的情况。临床上确实偶尔遇到切缘阳性的病例，类似的病例是否再需进一步治疗尚有争论。尤其是应需进一步手术，还是需靶向药物治疗。目前为止尚无很好的明确结论。
外科切缘阳性常发生在胃及直肠部位。小肠部位很少见此类情况。发生于胃的切缘阳性常见于局部切除或楔形切除的手术，也可发生于腹腔镜及开放手术。腹腔镜手术是由于肿瘤位于小弯及贲门处。由于解剖部位的关系，腔镜下难以操作，造成切缘阳性。而位于胃大弯及胃底部位的肿瘤相对容易操作，造成切缘阳性的较少。而开放手术中常见于急诊手术。由于病灶出血，坏死，常难以判断真正的切缘。肉眼观察切缘阴性者，术后会出现病理切缘阳性的情况：病理科医生认为只要切缘未观察到正常组织都就应视为切缘阳性。
对于胃间质瘤术后切缘阳性的病例，外科医生往往遵循胃癌术后切缘阳性的影响而主张再次手术。但再次手术的范围如何掌握，胃大部切除还是在原手术基础上再扩大切除?如果行胃大部切除，切除了贲门、幽门对生活质量有何影响?除考虑手术范围及生活质量外，再次手术后的切缘往往均为阴性，几乎很难再找到镜下真正阳性的部位。因此对于胃肠间质瘤手术切缘阳性后的病例应慎重选择手术。往往服用伊马替尼可以达到治疗及预防的目的。尤其是某些特殊部位：贲门、食管、直肠等部位。手术难度大，还要考虑功能及胃肠道的返流问题，所以尽量不要采取再手术。实际上，并不一定所有切缘阳性者术后均复发，临床上可见复发病例服药后肿瘤消失的现象。所以对此问题还需进一步研究。
新辅助治疗与辅助治疗
应用伊马替尼后，敏感性肿瘤可以明显减小其直径。因此可以使不能切除的成为可以完整切除，并且某些需要联合脏器切除的手术成为单器官切除，使某些复杂的胰十二指肠切除及腹会阴根治手术，变为简单的局部切除。某些低位的直肠间质瘤，使用药物治疗后而保留肛门的手术也已有报道。
必须要注意有些病例用药后肿瘤并未明显缩小，也就是无疗效的情况，应在用药前与病人及家属讲明此情况。再者选择新辅助治疗的用药时间很重要。目前认为用药后2～12个月为宜，但临床经验是12个月的时间病人可能会难以坚持，理论上讲新辅助治疗用药应在最大效应出现后再手术，但很难判断何时达到最大效应的“拐点”，临床实践认为肿瘤经治疗后不再缩小了，此时应认为已达到最大效应，可以考虑及时外科治疗干预了。我们曾遇到一例胃间质瘤用药1个月后，肿瘤缩小2／3大小，并与胰腺、肾脏粘连均已松开，即时手术成功。所以外科医生在此时，则该出手即出手。
50％胃肠间质瘤术后容易复发，因此术后辅助治疗已提到日程中。美国ACOSOG的Z9001试验在2007年公布后，用药组一年生存率达97％，而对照组83％。因此术后辅助治疗已成为共识。中国詹文华教授组织的国内16家单位的伊马替尼辅助治疗得到同样的效果。国外报道的历史对照资料也提示辅助治疗的重要性。所以对术后高危病人应用辅助治疗是正确的。但目前对用药的时间无法达到一致。最初为一年，现欧洲癌症研究治疗学会(EORTC)组织进行两年的临床试验，而德国已有了三年的临床试验。希望得出辅助治疗时间长短的结论。我们在临床上一例患者用药一年后停药。但在术后第三年又再次复发，可能提示一年时间用药可能不够的问题。
复发、转移性胃肠间质瘤的外科处理
复发、转移病例的单纯外科治疗效果较差。目前伊马替尼的应用使越来越多的病例选择接受药物治疗。外科手术的地位成为整个治疗过程中附属的局部手段。目前外科手术在复发转移病人中的效果难以肯定。当前常分为两种情况。一种可以获得再切除，创造条件再进行进一步行靶向治疗。另一种情况早所谓挽救性手术，肿瘤多发，压迫胃肠道，有出血，坏死，使外科医生不得已而行之的手术．此种手术后常可以达到暂时缓解。但3个月至半年内再次复发，成为难以治疗的病例。
在某些复发病例如同时能切除转移灶，是外科疗效的最佳状态。但此类病人属极高复发危险性，术后药物辅助治疗应为必需选择。如果病人切除了复发灶，转移灶仍存在，是否再手术的意义仍未明确。此类病例有时内科多数选择了药物治疗。但外科也有干预者，但疗效难以肯定。在某些复发、转移病人应用药物治疗后处于稳定状态或部分缓解，常可以考虑外科手术切除。但要求达到Ro切除。这类病人外科可能获益。但也有些病人宁愿维持此状态，特别是直肠肛门部位肿瘤，病人有时选择长期服药。
某些耐药克隆存在二次突变的病例。究竟是手术还是长期服药目前尚未得出结论。是否外科手术切除也未明确。但也有术后生存延长的报道。但外科与肿瘤生物学特性的关系仍不明确。临床上见多次剖腹手术者，手术随着时间间隔越来越短，造成治疗困难的局面，生命也无法再延长。是继续服药长期维持和平共处局面，还是打破平衡，不断干预，刺激肿瘤生长的困局。仍是外科医生所应选择及关注的问题。所以应由一个专家会诊机构提出整体治疗方案，同时有赖于今后的临床试验总结出外科手术在复发转移病例的应用及地位问题。
