AJG：T-Cell Non-Hodgkin's Lymphomas Reported to the FDA AERS With Tumor Necrosis Factor-Alpha (TNF-α)Inhibitors: Results of the REFURBISH Study.
AJG：FDA AERS统计发现肿瘤坏死因子α抑制剂的应用存在T细胞非霍奇金淋巴瘤发病风险增高的副作用：对此结论的更新研究
图1. 单独使用肿瘤坏死因子α抑制剂、单独使用巯嘌呤类药物及两药联合使用出现不同亚型T细胞淋巴瘤患病风险的比值比及95%可信区间。
肿瘤坏死因子α抑制剂被用来治疗克罗恩病、溃疡性结肠炎、风湿性关节炎、强制性脊柱炎等与免疫相关的炎症性疾病。对于使用该类药物是否会增加淋巴瘤的患病率仍有争议。淋巴瘤的患病率增加是否与单纯应用肿瘤坏死因子α抑制剂相关？还是与合并应用巯嘌呤类免疫抑制剂药物有关？或者是与此类患者本身存在的炎症疾病状态相关？这些仍不清楚。有的研究结果表明，在克罗恩病使用肿瘤坏死因子α抑制剂治疗的病例中，淋巴瘤患病率轻度上升而溃疡性结肠炎组患者则无明显变化。也有一些人群实验结果表明淋巴瘤的发病率上升与疾病本身的炎症状态相关，例如患有类风湿性关节炎的患者中患淋巴瘤的比例明显高于一般人群。也有实验报道巯嘌呤类免疫抑制剂的使用也可导致淋巴瘤的发病率上升。大多数非霍奇金淋巴瘤研究报告表明，暴露与肿瘤坏死因子α及巯嘌呤类药物的淋巴瘤亚型以B细胞型为主。但上述结论都缺乏基于大样本的实验依据。美国伊利诺斯州埃文斯顿北岸大学健康系统消化专科的Parakkal Deepak等人对所有报告给FDA（美国食品药物管理局）的所有使用肿瘤坏死因子α抑制剂治疗的适应症患者在使用该药物治疗期间出现T细胞非霍奇金淋巴瘤病例进行了分析性研究以确认何种亚型的T细胞淋巴瘤与肿瘤坏死因子抑制剂的使用相关，在炎症性肠病患者人群中，进一步研究了合并使用巯嘌呤类药物是否会导致T细胞型非霍奇金淋巴瘤的发病风险明显增加。经过利用药物副作用事件报告系统的查询结合文献查询研究发现：当瘤坏死因子α抑制剂与巯嘌呤类药物同时使用而非瘤坏死因子α抑制剂单独使用会增加T细胞型非霍奇金淋巴瘤发病风险。其中肝脾性T细胞淋巴瘤（HSTCL）为最常见的亚型。该项结果该项结果发表在2013年1月的The American Journal of Gastroenterology上。
作者对于所有使用肿瘤坏死因子抑制剂治疗的病例利用美国食品与药物管理局药物副作用事件报告体系（FDA-AERS）进行查询，了解淋巴瘤发病情况。进行查询的肿瘤坏死因子α类药物包括英夫利西单抗、阿达木单抗、赛妥珠单抗、依那西普以及其他商品名的相同药物。使用信息自由法案鉴定有关T细胞非霍奇金淋巴瘤报道的完成报告。在炎症性肠病中特别收集了患者使用肿瘤坏死因子α抑制剂及6-巯基嘌呤类药物进行治疗出现T细胞非霍奇金淋巴瘤的病例及其所用药物的商品名。之后利用MEDLINE检索了合用巯基嘌呤类药物出现T细胞非霍奇金淋巴瘤，在FDA统计系统中缺失，但在文献报道中出现的病例。根据监测流行病学及最终结果-17注册表中所报道的T细胞非霍奇金淋巴瘤的亚型种类，分析了单独使用肿瘤坏死因子抑制剂、单独使用巯嘌呤类药物及两种药物合并使用治疗过程中引起T细胞型非霍奇金淋巴瘤发病风险上升的亚型。利用确切概率计算法对两者之间相关性进行了统计分析，上述研究中以使用5-氨基水杨酸类药物治疗炎症性肠病作为对照。从FDA AERS数据库2003年-2010年的数据中共选出共3130267份报告。在该数据库中，91例使用肿瘤坏死因子α抑制剂治疗的病例中出现了T细胞非霍奇金淋巴瘤，通过MEDLINE检索，又增加了9例类似病例。其中共有38例类风湿性关节炎患者，36例克罗恩病，11例银屑病，9例溃疡性结肠炎及6例强直性脊柱炎。其中68%同时采用了肿瘤坏死因子α抑制剂及一种免疫抑制剂（咪唑嘌呤、6-巯基嘌呤、甲氨蝶呤、来氟米特或环孢素）。肝脾性T细胞淋巴瘤（HSTCL）为最常见的亚型。根据与SEER-17注册体系比较，在暴露于肿瘤坏死因子α抑制剂的患者中较为常见的类型为蕈样肉芽肿病/塞扎里综合征以及肝脾性T细胞淋巴瘤。在FDA AERS系统中共有19例，MEDLINE检索中存在额外的1例，暴露于巯嘌呤类药物的患者出现T细胞型非霍奇金淋巴瘤。 当肿瘤坏死因子α抑制剂合并使用巯嘌呤类药物时，T细胞淋巴瘤的患病风险会显著增加（95%CI 4.98-354.09；P<0.0001），单独使用巯嘌呤类药物也会导致T细胞淋巴瘤患病风险增加（95%CI 8.32-945.38；P<0.0001），但肿瘤坏死因子α抑制剂单独治疗却不会增加T细胞型淋巴瘤的患病风险（95% CI 0.13-10.61；P=1.00）。
根据上述研究结果，当瘤坏死因子α抑制剂与巯嘌呤类药物同时使用而非瘤坏死因子α抑制剂单独使用会增加T细胞型非霍奇金淋巴瘤发病风险。而较为常见的类型为蕈样肉芽肿病/塞扎里综合征以及肝脾性T细胞淋巴瘤。
