中山大学石明等研究发现碘油栓塞化疗可延长肝细胞癌患者生存期

2013-02-26 00:00 来源:丁香园 作者:echo1166
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对患者预后的总结

经动脉碘油栓塞化疗是肝细胞癌患者中最常应用的姑息性治疗方案之一。但是目前对于是否要保留栓子还存在争议。本研究的目的旨在比较不同治疗方案对肝细胞癌患者的有效性和安全性,其一是比较经动脉碘油栓塞化疗联合明胶海绵栓塞及单用碘油栓塞化疗的有效性和安全性,其二是比较三联碘油栓塞化疗以及单药(表柔比星)碘油栓塞化疗的有效性和安全性。来自中国广州中山大学的石明等针对上述问题进行了相关研究,他们的研究结果发表在JNCI 1月的期刊上。

本研究是单盲、随机对照研究,研究分三个平行研究组,在三个中心内进行,所入组的患者为经活检证实的不可经手术切除的肝细胞癌患者。组1接受三联碘油栓塞化疗联合明胶海绵栓塞治疗,组2仅接受三联碘油栓塞化疗,组3接受单药碘油栓塞化疗联合明胶海绵栓塞治疗。研究者比较了患者的总体生存期和至疾病进展所需时间。采用Kaplan-Meier法估计了所发生事件的时间分布。所有的统计检验都在双侧进行。

在2007年7月至2009年11月之间,研究者共入组了365名患者,组1有122名患者,组2有121名患者,组3有122名患者。肿瘤的中位大小是10.9cm(7-22cm),并且34.5%的肿瘤存在大血管浸润。在不同组别中(组1、组2和组3)中位生存期和至疾病出现进展的时间分别为10.5月和3.6月、10.1月和3.1月以及5.9月和3.1月。研究者发现,组1的患者生存期显著优于组3患者,两组差异具有显著统计学意义,而组1和组2的患者的生存期并不存在显著差别。在三组中,患者对治疗的客观反应率分别为45.9%、29.7%和18.9%。

研究结果指出,碘油栓塞疗法在经动脉化学栓塞疗法中起重要作用,并且化疗药物方案的选择在很大程度上影响了患者的生存预后。而且从化疗栓塞中去除栓塞物却不会显著降低患者的生存期。

这项研究是由我国中山大学肿瘤防治中心肝胆科石明教授及其团队主持进行的,丁香园肿瘤频道在报道这一研究的同时对石明教授进行了采访,访谈详情如下:

本项研究是如何确定碘油栓塞化疗中的化疗制剂方案组成的?

肝动脉栓塞化疗是目前最常用的用于治疗中晚期不可切除肝细胞癌(后称肝癌)的首选治疗方式,综合国内外的临床研究报道,最常用的化疗药物是阿霉素/表阿霉素,然后是顺铂,丝列霉素等。在中山大学肿瘤防治中心的临床工作中,最常用的肝动脉栓塞化疗方案也是这些药物或同类药物的组合。在本项研究中,考虑到顺铂的会产生较为严重的副反应,我们改用了洛铂,因为其毒副反应较小、药物溶解性好等优点。
 
这项研究的患者纳入标准中有一条是不可经手术切除的肝细胞癌,不可切除是如何定义?在不同研究机构中对不可切除的定义是否存在差异?这种差异是否会影响研究结果?
 
确实,“不可切除”在每个研究机构的定义可能不完全相同。根据巴塞罗那临床肝癌的分期及临床指导建议(Barcelona Clinical Liver Cancer, BCLC),中晚期肝癌定义为:1)多发肝癌,且主瘤超过3cm;2)肝癌合并血管侵犯或转移。以上这几类患者是不建议行手术切除的,即不可切除。但是一般来说,亚洲的医生们远比西方的同行积极。我们对可切除肝癌的定义跟《原发性肝癌规范化诊治专家共识》是一致的,按其中定义不符合根治性也不符合姑息性肝切除条件的患者即为不可切除的肝癌。也就是说,我们入组的患者多为较为晚期的肝癌患者。另外,从患者的影像学检查(CT/MRI)的资料,我们会估计患者行手术切除后的剩余正常肝的体积来评定患者是否能耐受手术切除治疗。
 
针对最后这一个问题“这种差异是否会影响研究结果”?我们可能在理解上存在偏差。由于本研究讨论的不是手术的切除标准,我们主要讨论的是多药化疗对比单药化疗,以及明胶海绵的栓塞效果在肝动脉栓塞化疗中的作用。在这项多中心临床研究中,我们有非常完善的患者入组标准,无论患者在哪一个中心参与研究,他的病灶是否可切除都是由同一个外科团队来评定的。所以我们认为,不同研究机构中的“不可切除”定义就算不同,也不会影响本研究的结果。
 
作为一项单盲研究,在研究过程中是否可能存在偏倚,如何减少偏倚对研究结果的影响?
 
是的,本研究是一项单盲研究,随机的治疗方案会在治疗进行时就告知主管医师,这确实存在偏倚的可能。不过正如我们在文章的讨论中指出的,这并不会对患者的接受肝动脉栓塞化疗后的总生存造成严重的影响,并且,这项研究的受试肝癌患者的数量非常大,所以我们认为这项研究的结果是完全正确的,不会因为单盲这个因素出现偏差。
 
在这篇论文的讨论部分中提到,与既往的研究相比,本研究中受试者的总体生存期相对较差,这是否会对本研究的结论造成影响?
 
很多学者看见这项研究的结果时都提及了这个问题,其中包括JNCI编辑、审稿人,还有来自香港一个团队,我们为此还写了一小篇幅的文章来说明这个问题,这个小篇幅的文章目前已经被JNCI接受,并在最后的审核中,相信在今后一两个月就能发表。
 
确实,看起来,纳入这项研究的肝癌患者的总生存相比其他研究要差一些(仅考虑患者肝癌临床分期),但是正如我上面所说的,这项研究主要是针对一些较为晚期的肝癌患者,1)我们入组的患者的肿瘤至少为7cm(肿瘤的中位大小为10.5cm);2)30%以上的患者有门静脉的侵犯。这正是造成本项研究中患者生存较差的主要原因。但是上文提及,这项研究讨论的问题是肝动脉栓塞化疗的方法(化疗药物的选取和明胶海绵栓塞的效果),所以我们认为,这不会对本研究的结论造成影响。
 
本项研究结果的临床意义主要体现在哪些方面?
 
虽然肝动脉栓塞化疗在国内外都是一个常用的姑息性的治疗中晚期肝癌的治疗方式,但是针对肝动脉栓塞化疗中的很多环节都存在较大的争议:单药/多药化疗?是否栓塞?治疗间隔?等等问题,而且,近期也没有较大的临床研究来解答这些问题。因此,本研究主要是希望为肝动脉栓塞化疗在化疗配伍和栓塞这两个主要问题上提供一些临床证据,因而才产生了本研究。从本研究的结果来看,在肝动脉栓塞化疗治疗中晚期肝癌中,多药化疗是明显优于单药化疗的,明显的提高了患者的总生存;另外,明胶海绵栓塞在本研究中未显著增加患者的生存收益,我们认为,肝动脉栓塞治疗肝癌还需要进一步的探讨,包括治疗人群、栓塞粒子规格(直径)的选择等等。
 
接下来,您和研究团队是否有进一步的研究计划,能否介绍一二?
 
我们以本研究为基础,将继续探索肝动脉栓塞化疗在临床中的应用,旨在首先完善这个治疗方式的每个环节,之后探讨肝动脉栓塞化疗联合其他治疗方式。最终希望在肝癌规范化治疗的基础上,建立一个较为完善的患者个性化治疗的诊疗策略。最近我们致力于探讨肝动脉栓塞化疗与局部消融治疗肝癌的最佳方式。
 

石明教授
 
工作情况:
 
1994年以优异的成绩从中山医科大学毕业后,分配到肿瘤医院腹部外科工作,1998年以后分配到肝胆科工作。2012年起,通过高级职称评定并被聘为主任医师。主要从事肝癌的临床与实验研究。目前致力于优化肝癌切除范围、改善断肝方式,从而减少损伤提高疗效。此外,在数千例肝动脉栓塞化疗治疗肝癌的经验基础上,目前致力于优化用药方案、悬混稳定性、治疗间隔等。
 
以第一作者或通讯作者身份发表的文章
 
  • Shi M, Lu LG, Fang WQ, et al. Roles played by chemolipiodolization and embolization in chemoembolization for hepatocellular carcinoma: single-blind, randomized trial. J Natl Cancer Inst 2013;105(1):59-68.
  • Chen ZY, Shi M (共同第一), Peng LX, et al. Dovitinib preferentially targets endothelial cells rather than cancer cells for the inhibition of hepatocellular carcinoma growth and metastasis. J Transl Med 2012;10:245.
  • Luo J, Peng ZW, Guo RP, Zhang YQ, Li JQ, Chen MS, Shi M(通讯作者). Hepatic resection versus transarterial lipiodol chemoembolization as the initial treatment for large, multiple and resectable hepatocellular carcinoma: a prospective non-randomized analysis. Radiology 2011; 259:286-95. 
  • Huang ZL, Luo J, Chen MS, Li JQ, Shi M(通讯作者). Blood neutrophil-to-lymphocyte ratio predicts survival in patients with unresectable hepatocellular carcinoma undergoing transarterial chemoembolization. J Vasc Interv Radiol. 2011; 22:702-9. 
  • Luo J, Guo RP, Lai EC, Zhang YJ, Lau WY, Chen MS, Shi M(通讯作者). Transarterial chemoembolization for unresectable hepatocellular carcinoma with portal vein tumor thrombosis: a prospective comparative study. Ann Surg Oncol, 2011; 18:413-20. 
  • Shi M, Chen JA, Lin XJ, Guo RP, Yuan YF, Chen MS, Zhang YQ, Li JQ. Transarterial chemoembolization as initial treatment for unresectable hepatocellular carcinoma in southern China. World J Gastroenterol 2010; 16(2):264-9. (IF:2.1)

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编辑: lurongrong

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