现如今，发现脂肪组织是重要的分泌器官，对众多的生理过程起调节作用。脂肪组织分泌的因子称为脂肪因子，并已经发现很多这样的因子。选择性的脂肪因子缺乏会导致代谢紊乱甚至疾病，其中包括糖尿病、高血压以及冠心病。脂肪组织分布于全身，然而，脂肪组织与肺组织的关系却认识很少。而一些流行病学数据支持两组织间的关系，在这些研究中发现，极端的体质量丢失或是增加分别与肺气肿以及哮喘的形成相关。迸一步的实验研究发现瘦素，脂肪因子之一，调节肺泡Ⅱ型细胞对表面活性物质的生成，避免发生急性肺损伤。而脂联素作为血清含量最高的脂肪因子之一，本文将就肺脏疾病与脂联素的潜在相关性进行讨论。
1 脂联素
1.1脂联素的发现与构型 1995年，Scherer等首次发现脂联素的存在，将其命名为ACRP30。脂联素最先是在小鼠中成功克隆的，鼠脂联素单体分子全长247个氨基酸，由4个结构域组成，从N端到C端依次为信号肽、非同源序列、胶原样结构域、球状结构域。脂联素既能以全长结构存在，也可以被弹性蛋白酶水解形成球状结构域[称为球状结构域脂联素（globular adiponectin，gAd）]。血浆中的脂联素有三聚体、六聚体和高等分子量体以及球状结构域4种形式，却不见单体结构。同时，全长结构的脂联素可能会在弹性蛋白酶的作用下，水解出小的球状结构，称为gAd。来源于巨噬细胞及中性粒细胞的弹性蛋白酶被认为对水解脂联素形成gAd发挥调节作用。
1.2脂联素的来源 循环中大部分脂联素都是以多聚体的形式发挥着生理作用。脂联素最初一直被认为只在脂肪细胞（包括白色脂肪和棕色脂肪）中特异性表达并分泌到血清中，在发现的起初，它同瘦素等其他因子共同称为脂肪因子，并且认为脂联素是众多脂肪因子中在血清中含量最高的因子。但随着研究者对脂联素关注的增多，发现脂联素在一些非脂肪组织细胞中也有表达，如肺脏组织。随着越来越多文献报道众多组织分泌脂联素，从而摆脱了脂肪组织与某些疾病的相关性，更倾向于研究脂联素在疾病发生、发展过程中的作用。
1.3脂联素受体（AdipoR）脂联素通过与其受体结合，来发挥其生物学活性。AdipoR表达广泛，包括骨骼肌、肝脏、成骨细胞、破骨细胞以及支气管上皮细胞及平滑肌细胞均表达AdipoR，其预计为7次跨膜受体，然而，其拓扑结构与所有的G蛋白受体相反。gAd主要激活AdipoRl，然而AdipoR2主要被脂联素全长结构所激活。脂联素刺激AdipoR1和AdipoR2后，活化胞内细胞质信号途径（包括AMP激酶以及p38MAPK）以及核转录因子（PPAR-α、NF-κB以及AP-1）。
1.4脂联素的生物活性 脂联素不同构型可能通过不同的的信号途径发挥生物学活性。但目前总的认为脂联素生物学活性主要表现在以下方面：①维持胰岛素敏感性；②抗动脉粥样硬化；③调节骨生成；④抑制肿瘤生长；⑤抑制肥胖；⑥抑制炎症反应。目前研究报道脂联素高等分子量体主要起保护作用。gAd较全长结构更有生物活性，但Akifusa等通过对巨噬细胞孵育过程中给予gAd处理发现，gAd能够通过诱导活性氧致细胞凋亡，提高caspase-3和caspase-9的活性，此过程能够被抗氧化剂谷胱甘肽和NADPH氧化酶抑制剂所抑制。但目前研究只是局限于髓单核细胞、内皮细胞及乳腺癌细胞。
2 脂联素与肺脏疾病
2.1 脂联素与慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）COPD患者病情的发展与慢性吸烟引起的慢性炎症、氧化应激以及蛋白酶失衡相关。COPD最重要的病理成分是炎症和氧化应激。慢性炎症会导致大量的活性氧生成，而这会导致氧化应激/抗氧化应激平衡的破坏，放大炎症反应，从而增加对肺组织的破坏。Poulain等发现肥胖的COPD患者炎症因子肿瘤坏死因子α、白介素6以及瘦素显著增高，然而血浆脂联素水平却随着患者体质量的额外增加而显著降低，故而考虑脂联素发挥抗炎作用，抑制疾病的发生。但Tomoda等发现在体质量不足的COPD患者血浆脂联素的水平是明显升高的，故而考虑脂联素可能为促炎因子。这些研究可能说明脂联素只是反映体质量指数的一个指标，但同时，Tomoda等也发现正常体质量指数的COPD患者较健康对照组脂联素明显升高。从而，反映出脂联素的矛盾作用，既有抗炎作用，也有促炎作用。
Nakanishi等通过给小鼠鼻内加胰蛋白酶，发现在弹性蛋白酶所致的肺气肿形成中，血清脂联素水平降低。他们同时选择脂联素敲除小鼠及野生小鼠在不吸烟状态下观察，发现脂联素敲除小鼠表现出随着年龄发生的COPD进展，并表现出明显的肺外效应，例如系统性炎症、骨质疏松以及脂肪组织的萎缩。同时Summer等同样选择敲除脂联素基因的小鼠和年龄对照的野生型小鼠（C57/BL6小鼠）在不给予吸烟刺激下饲养3个月，观察对照，证实脂联素存在于肺部，大约为外周血的1/8，并且脂联素缺乏会导致促炎因子的增加，造成小鼠肺部的肺气肿型改变。总之以上动物研究均表明脂联素缺乏会导致肺部炎症以及肺气肿样改变。但Miller等选择8～10周的脂联素敲除基因小鼠，以C57/Black的野生型小鼠作对照，给予6个月的吸烟刺激，大体及细胞研究均证实脂联素缺失小鼠可减轻吸烟引发的炎症反应及肺气肿的发生。但我们认为该实验缺乏脂联素敲除基因小鼠及野生小鼠的不吸烟对照组，而这也可能是造成上述两实验结论不同的原因之一。因此，吸烟是否造成脂联素构型的改变或受体的改变，而促进或抑制COPD的形成，尚需研究。总之，至今就脂联素与COPD的相关性研究，结果差别较大，且缺乏对脂联素不同构型的研究，仍然有着十分广泛的研究前景。
2.2 脂联素与支气管哮喘 哮喘是一种气道慢性炎症性疾病，其与T细胞以及嗜酸粒细胞在气道的大量聚集相关。在临床研究中，血清脂联素与哮喘的相关性仍不是很明确。一项就儿童和成人的研究发现，血清脂联素浓度与哮喘的发病相关，并且独立于体质量指数，而这更多地表现为在绝经期前妇女及女孩，脂联素拥有防止哮喘发生的保护作用。Sood等的研究团队通过队列研究脂联素与成年女性哮喘发生的相关性，发现脂联素会影响女性发生哮喘的危险性，高水平的脂联素血症会预防女性哮喘的发生，特别是吸烟人群。但是，也有文献报道通过芬兰人群的队列研究发现，血清脂联素与哮喘之间无相关性。
在动物研究中发现，脂联素缺乏小鼠较野生小鼠对过敏源诱发的炎症反应更加明显，表现为嗜酸粒细胞及单核细胞更多地积聚。外源性地给予脂联素可以防止过敏源所致的小鼠气道高反应性的发生。同时，Medoff等发现脂联素缺乏的慢性哮喘小鼠模型会增加变应原性气道炎症以及肺血管重塑。但也有研究报道脂联素不影响气道平滑肌细胞的增生，这点不符合哮喘所致的慢性气道病变。因此，脂联素可能通过抑制气道高反应性以及嗜酸粒细胞性慢性气道炎症而发挥抗哮喘作用，但无论是临床或基础研究，脂联素与哮喘的相关性研究仍存在矛盾，此方面仍待基础及临床方面的进一步研究。
2.3脂联素与肺动脉高压 目前肺动脉高压形成的病理生理过程仍不十分明确，其中包括结构性改变及功能性改变。在呼吸系统疾病患者存在低氧状态时，会导致肺血管，特别是毛细血管的收缩，从而导致肺动脉高压；而持续的缺氧会通过重塑以及炎症改变等几方面促进肺血管发生结构性改变，从而导致肺动脉高压。
Nakagawa等通过对小鼠给予持续3个月的低氧（10%O2）干预，发现脂联素在肺动脉明显聚集，并且发现脂联素缺乏小鼠肺动脉重构致管壁增厚的程度大于野生型小鼠，并且过量表达的脂联素能够显著抑制这样的病理改变，从而证实：脂联素能够抑制缺氧诱发的肺动脉高压。他们同样通过体外实验证实，生理程度的人重组脂联素能够抑制内皮黏附分子的表达、血管平滑肌细胞的增生、巨噬细胞向泡沫细胞的转变以及巨噬细胞释放肿瘤坏死因子α。同样，Weng等研究发现在脂联素缺乏小鼠，其肺动脉发生肺血管平滑肌细胞的增生及炎症反应明显大于野生组的小鼠，也证实脂联素能够降低肺动脉高压小鼠模型的肺动脉重构。
慢性缺氧导致的肺动脉高压主要是由于肺血管的重构，而这往往会导致右心房的压力增高。然而在缺氧条件下，脂联素缺乏小鼠与野生型小鼠的右心房与左心房的比例的差异却没有统计学意义，可能是由于缺氧导致的脂联素减少。故而分析脂联素的过度表达可能能够缓解缺氧诱发的右心房压力增高，但这缺乏进一步的研究。
2.4脂联素与睡眠呼吸暂停综合征 周丽媛等在探讨阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征（OSAHS）患者空腹血清脂联素的水平的变化中发现，脂联素水平的降低独立于年龄、体质量指数，而是与呼吸暂停低通气指数及最低血氧饱和度存在相关性。同时，Kim等发现严重的OSAHS患者血浆脂联素水平是降低的，并且其可能成为评估患者治疗效果的指标。
基础研究方面，OSAHS患者以间歇性低氧血症为典型的病理生理过程。Zhang等研究发现间歇性低氧血症患者会导致大鼠发生明显的低脂联素血症。这与基础研究是一致的。故而分析OSAHS患者血清脂联素水平的降低，主要的原因在于：①肥胖所致的慢性的、低程度的脂肪组织炎症，由于巨噬细胞的浸润，导致促炎因子的释放，从而抑制了局部脂肪组织产生脂联素，同时有文献报道脂联素的降低不仅与体脂总含最增加有关，更与肥胖类型有关，即腹内型肥胖者的脂联素水平降低的程度更为严；②OSAHS患者反复地夜间缺氧，进一步抑制脂联索的转录及转录后的表达，导致低脂联素。OSAHS患者低脂联素水平可能是致其全身病变的原因之一，加重了肥胖和脂代谢异常，促进高血压、高血脂及胰岛素抵抗等一系列代谢异常症候群的发生。
因此，脂联素可能通过抑制间歇性缺氧所致的全身炎症反应，在OSAHS疾病中发挥着重要作用。这点认识在基础研究及临床研究中保持一致，应当提升脂联素在治疗OSAHS临床试验中的兴趣认识。
2.5 脂联素与肺癌 Petridou等通过一项病例对照研究发现胰岛素抵抗可能是肺癌的一项独立危险因素。而脂联素缺乏会诱发胰岛素抵抗的发生，故而，脂联素与肺癌的研究也是有意义的。
Sun等将肺癌细胞皮下植入脂联素缺乏小鼠及野生对照组小鼠，发现脂联素缺乏小鼠较对照组显著促进了肺癌细胞的生长，免疫组化以及脂联素缺乏小鼠的大体研究发现脂联素缺乏降低了肿瘤细胞对巨噬细胞的趋化作用，但却不影响肿瘤细胞的分裂、凋亡以及肿瘤相关的血管生成。但就脂联素与肺癌的相关性研究报道尚少，仍待进一步的基础以及临床研究。
3 展望
总之，尽管现在已经有一些就脂联素在肺脏疾病中作用的研究，但是仍存在较大争议，缺乏有力的实验证明。并且，在这些已有的文献报道中，均缺乏对脂联素不同构型的分别研究，对脂联素的作用研究不够深入，可见，在此方面很有必要进行进一步的研究。脂联素也可能会为肺脏疾病的治疗提供一些新的靶点。
