化疗在治疗胃癌的过程中起着越来越重要的作用。尽管到现在为止在全球并没有统一的化疗标准，但是以紫杉烷、伊立替康、口服氟尿嘧啶以及最近几年出现的生物制剂给患者预后的提高带来了新的希望。荟萃分析证明，辅助化疗可以提高患者的生存率，胃癌患者化疗效果不光跟化疗药物有关，同时跟其相关基因有着直接和间接的关系。Kim等的96例以铂类和氟尿嘧啶化疗为基础的胃癌患者进行转录表达谱分析显示，共有917个基因与患者的低生存率相关，某些化疗相关基因可以作为胃癌化疗预后的危险预测因子，所以胃癌化疗相关基因的研究越来越受到医学科研工作者的重视。现将近几年对胃癌化疗相关基因的研究进展作一综述。
1 铂类药物化疗相关基因
1.1切除修复交叉互补基因1
切除修复交叉互补基因1（excision repair crosscomplement group 1，ERCCl）位于19号染色体的q13.2-q13.3，有10个外显子分布在15 kb长的基因组上。ERCC1表达的蛋白由297个氨基酸组成，相对分子质量为32 500。ERCC1主要参与核酸切除修复。核酸切除修复是一条高度保守、多途径以及功能强大的DNA修复途径，具体功能就是对DNA链的切割和损伤识别。非小细胞肺癌（non-small cell lungcancer，NSCLC）ERCC1阴性患者对铂类药物为基础的化疗的敏感性强于阳性患者，但ERCCI阳性患者的预后要好于阴性。有研究显示中国人ERCC1（C8092A）单核苷酸的多态性与铂类化疗药物对非小细胞肺癌的疗效和毒性并无关联。三阴性乳腺癌的ERCC1表达明显低于其他类型乳腺癌，但目前的一些研究结果显示乳腺痛的生存率与ERCC1表达无关。虽然其他肿瘤与ERCC1关系的研究结果存在一些矛盾，但是针对ERCC1与胃癌的关系的研究已经取得了一些进展，对76例经铂类药物化疗的进展期胃癌患者分析显示，低表达ERCC1胃癌患者化疗后的中期生存时间明显高于高表达者，分别为15.8个月和6.2个月。现在的临床证据表明ERCC1可以作为肿瘤预测及预后的标志物，但是不同ERCC1基因型患者其生存率以及对化疗药物的敏感性是不同的，针对ERCC1基因突变的研究，对抗癌治疗是十分有吸引力的。
1.2 X线交叉互补修复基因1
X射线交叉互补修复基因1（X-ray repair crosscomplement group 1，XRCCl）同样位于19号染色体的q13.2，有17个外显子。所表达的产物为相对分子质量70 000的蛋白，除参与DNA碱基切除修复外还参加DNA单链断裂的修复，尽管其本身没有酶活性，但仍可以执行碱基切除修复和单链断裂修复。其作用机制是稳定DNA多聚酶及多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶的调控。随着XRCC1变异的等位基因增多，NSCLC患者的中期生存时间逐渐降低，野生型XRCCl（Arg/Arg）的中期生存时间为55.6周，而变异型（Arg/Gln、Gln/Gln）分别为54.6周和80周，Gln/Gln与其他两种类型存在明显差异，虽然XRCC1的多态性与乳腺癌关系的研究结果存在一些矛盾，但是荟萃分析表明XRCC1变异型（Arg/Gln）人群患乳腺癌的危险性高于其他类型，另外一些研究显示，胃癌中变异型XRCC1对奥沙利铂为基础的化疗有不利影响，同时XRCC1基因可能与胃癌的发生及远处转移密切相关。XRCC1缺陷可导致细胞对DNA损伤敏感，可能会提高铂类化疗药物的疗效。
1.3 乳腺1号基因
乳腺1号基因（breast cancer 1，BRCA1）是重要的抑癌基因，位于17号染色体q21，是世界上第1个被发现的家族性乳腺抑癌基因。其主要功能是对DNA损伤部位进行重新装置，以及对因DNA双链断裂引起的细胞核损伤进行修复，所以BRCA1基因所表达的蛋白具有维持基因组完整性的功能。大量临床研究已经证实铂类药物的疗效与肿瘤组织中BRCA1基因mRNA表达水平密切相关。BRCA1基因与乳腺癌和卵巢癌的发生和发展有着密切关系，特别是与乳腺癌的关系。BRCA1不仅可以用来预测乳腺癌化疗效果，还可以作为健康人患乳腺癌概率的风险评估，最新的研究显示BRCA1跟乳腺癌的扩散和单个癌细胞的的移动性也存在密切关系。BRCA1也可作为NSCLC的铂类化疗反应的分子标志。目前针对BRCA1与胃癌关系研究较少，但是有研究显示84%的原发性上消化道腺癌过度表达BRCA1。在体外化疗药物的敏感性实验显示，胃癌细胞BRCA1的mRNA表达水平与铂类药物化疗效果相关，BRCA1与ERCC1联合预测癌细胞对铂类药物的敏感性比单个基因更准确，而其对胃癌患者化疗的影响需要进一步研究。
2 氟尿嘧啶化疗相关基因
2.1 胸苷酸合成酶基因
胸苷酸合成酶基因（thymidylate synthetase，TYMS）位于18号染色体上，编码的胸苷酸合成酶是嘧啶核苷酸合成的限速酶，是促进肿瘤生长的重要因子。主要机制是催化dUMP转化成脱氧胸苷酸（dTMP），从而促进DNA的合成。胸苷酸合成酶是5.氟尿嘧啶（5-FU）发挥细胞毒作用的目标酶，5-FU在体内的代谢产物5.氟尿嘧啶脱氧核苷（FdUMP）与胸苷酸合成酶结合，从而降低胸苷酸合成酶的活性，阻止肿瘤DNA的合成。大量的临床前和临床研究证明胸苷酸合成酶的高表达可能是肿瘤细胞抵抗5-FU途径之一。在147例以氟尿嘧啶为一线化疗药物的结直肠癌患者中，TYMS的5'端非翻译区28个碱基对的核苷酸片段重复多态性2个重复（2TRP/2TRP）的平均生存期为27.3个月，而其另外一种基因型3个重复（3TRP/3TRP）为21.4个月，其杂合型（2TRP/3TRP）为24.3个月，可见氟尿嘧啶类化疗药物的疗效与TYMS的类型密切相关。另外TYMS的表达可能与卵巢癌的类型相关，可以协助指导对卵巢癌进行精确病理分型。TYMS在胃癌中的表达也是比较活跃的，有研究发现在胃癌中TYMS基因序列反复串联并且其拷贝数目也发生了改变，Shitara等发现3'端的非翻译区插入6 bp的TYMS的肿瘤患者化疗后生存时间较长。
2.2 亚甲基四氢叶酸还原酶基因
亚甲基四氢叶酸还原酶基因（methylene tetrahydrofolate reductase，MTHFR）位于1号染色体的p36.3，有11个外显子。MTHFR可以催化5，10-二甲基四氢叶酸转化为5.甲基四氢叶酸并产生一个甲基基团，甲基基团参与dTMP的合成，同时作为辅酶与胸苷酸合成酶和5-FU的代谢产物FdUMP形成稳定的三联复合物，降低胸苷酸合成酶的活性，因此MTHFR的活性降低可以增加5，10-二甲基四氢叶酸的供应量，促使胸苷酸合成酶以及FdUMP与其形成三联复合物，进而增加肿瘤细胞对5-FU的敏感性，反之就有可能产生对5-FU的强耐药性。目前针对MTHFR研究比较多，特别是对其多态性的研究，在很多肿瘤中都有涉及。比较MTHFR基因的单点突变（C677T，A1298C）的多态性，含两个或者两个以上677T和1298C的人群患肺癌的危险性远低于677CC和1298AA人群（OR=0.34，P=0.029）。MTHFR多态性与胃癌也有密切关系，研究表明经过以5-FU为基础化疗的胃癌患者，MTHFR为677CC型者总生存率小于其他类型患者，所以在对胃癌患者使用5-FU时，可以根据MTHFR多态性来判断其预后。另外有研究显示阻断MTHFR表达可以减缓肿瘤增长速度，在分子水平上进行抗MTHFR治疗有可能成为一种新的靶向治疗方法。
2.3二氢嘧啶脱氢酶基因
二氢嘧啶脱氢酶基因（dihydropyrimidine dehydro-genase，DPYD）在1号染色体上，所表达的二氢嘧啶脱氢酶是嘧啶分解代谢过程中的限速酶。80%-90%的5-FU通过二氢嘧啶脱氢酶代谢而失去活性，DPYD低水平表达，5-FU代谢缓慢，造成5-FU体内蓄积，从而引起与其相关的不良反应。临床试验证明DPYD基因缺失可导致比较严重的5-FU不良反应。约60%的与5-FU相关的严重不良反应与DPYD活性降低相关，因此对DPYD表达机制的理解和认识在5-FU为基础的化疗中起着越来越重要的作用。一项研究显示DPYD多态性与结肠癌患者术后无瘤生存率和总生存率紧密相关，另一项研究结果表明DPYD多态性与胃食管癌以及乳腺癌有相关性，但是与结直肠癌的相关性并不大。在胃癌的研究中发现DPYD多态性中的DPYD *5与5-FU的不良反应关系最为密切，其不良反应严重程度由大到小为：变异型＞杂合型＞野生型，DYPD其他基因型与胃癌化疗的不良反应的关系还需继续深入研究。
3 紫杉醇类药物化疗相关基因
3.1 β-微管蛋白Ⅲ基因
β-微管蛋白Ⅲ基因（TUBB3）编码的Ⅲ型β微管蛋白与抗微管化疗药敏感性的关系最密切。在多种肿瘤细胞株的研究和临床研究中，都显示TUBB3mRNA表达水平与抗微管类化疗的疗效密切相关，特别是对NSCLC化疗的影响。临床研究显示在进展期NSCLC中TUBB3阴性患者生存期高于阳性患者，分别为14.17和11.7个月。在乳腺癌中TUBB3活性可作为其预后影响因子，但是否可以影响紫杉醇的化疗效果还需要进一步研究。TUBB3与胃癌关系的研究较少，但是有研究表明TUBB3高表达可能是胃癌细胞对紫杉醇类药物发生抵抗的主要原因，以紫杉醇化疗为基础的胃癌患者中TUBB3阴性者生存期远高于阳性患者，分别为388 d和201 d，但是此研究涉及的病例较少（TUBB3阳性22例，阴性11例），不具有广泛代表性。下一步应收集更多病例进行广泛深入的研究。
3.2 原癌基因蛋白18
原癌基因蛋白18（oncoprotein 18，STMN1）通过促进微管的解聚或阻止微管的聚合影响有丝分裂纺锤体的形成，抑制其表达，可干扰恶性肿瘤细胞的有丝分裂，影响肿瘤细胞的增殖，同时还与细胞的迁移有关，STMN1基因的mRNA表达水平与抗微管类化疗的疗效密切相关，其活性受p53、p27等抑癌基因调控。Ogino等对546例结直肠癌患者的生存率与STMN1表达进行统计学分析，虽然在单变量分析中STMN1与结肠癌的危险比（HR）为0.82，差异无统计学意义，但多变量分析HR=0.60，P=0.007 8，差异有统计学意义，证明STMN1表达与结肠癌发生呈负相关，可以在一定程度上抑制结肠癌的生长。最近有人发现一种潜在的胶质瘤治疗方法就是通过控制STMN1表达来抑制其生长。在与弥漫型胃癌的关系当中，STMNI表达阴性和阳性的平均无复发生存率分别为17和7个月，其主要机制可能是STMN1表达可以促进胃癌细胞向周围淋巴结转移，所以阻止STMN1表达也可以作为一种潜在的治疗弥漫型胃癌的手段。
4 靶向治疗相关基因
4.1人表皮生长因子受体2基因
人表皮生长因子受体2基因（human epidermalgrowth factor rreceptor2，HER2）是位于17号染色体上的原癌基因，其表达的人表皮生长因子受体是一种具有酪氨酸激酶活性的跨膜糖蛋白。人表皮生长因子受体与胃癌的浸润、转移及预后密切相关，可作为判断胄癌生物学行为和预后的重要参考指标，目前针对HER2高表达乳腺癌的靶向治疗已经开始广泛使用，并取得良好疗效，同样的生物制剂对有HER2基因扩增的胃癌一样有抑制生长的作用。一项全球性的开放性随机Ⅲ期临床对照研究显示，与标准化疗比较，标准化疗联合曲妥珠单抗可显著延长HER2阳性胃癌患者的平均生存期，分别为13.8和11.1个月，另外，有研究显示化疗联合曲妥珠单抗的价效比与HER2表达水平呈正相关，HER2免疫组化检测3+患者与2+患者相比较，HER2免疫组化检测3+患者化疗联合曲妥珠单抗价效比较高，在一定程度上可以说明化疗联合曲妥珠单抗的疗效与HER2表达强度相关。但是与其他肿瘤不同的是胃癌患者HER2表达与癌变的位置密切相关，例如胃食管交界癌的HER2阳性率高于胃体癌。
4.2血管生长因子-C基因
血管生长因子-C（vascular endothelial growth factor-C，VEGF-C）基因定位于4q34，有7个外显子，其表达产物为419个氨基酸的蛋白。VEGF-C表达产物与其受体共同作用促进肿瘤淋巴管的生成，其作用机制是通过分子水平上的调控，激活一系列信号促进与肿瘤生成相关的mRNA、蛋白的表达，所以针对VEGF-C的靶向治疗可以抑制肿瘤的生长和转移。有研究显示在手术切除后NSCLC中，高表达VEGF-C者其区域性淋巴结转移远高于低表达者（P =0.019），其癌周淋巴浸润程度也存在差异（P=0.047）。VEGF-C对乳腺癌的作用不只与VECF-C表达有关，还跟VEGF-C的受体类型有关，有研究表明，阻滞不同的VEGF-C受体对乳腺癌转移的抑制程度不同。不同时期胃癌都有VEGF-C高表达，研究显示，在胃癌及其周围组织当中，其淋巴血管密度与VECF-C表达呈正相关，所以针对VEGF-C的靶标治疗可以抑制胃癌细胞的生长和转移。
5 结语
与胃癌化疗相关基因有很多，对其研究也取得了不少成果，但由于样本量小，研究结果存在很大差异，甚至还有完全相反的结果，这可能是由研究人群的局限性以及基因的多态性造成的；另外一个原因可能是大多数研究都只针对一个或者一类基因，而胃癌化疗效果可能是由多种相关基因共同决定的。所以还需对中国人群进行深入研究，特别是对基因多态性的研究，以及找出它们之间纵向和横向的关系，对胃癌患者制定合适的化疗方案，实现化疗的个体化。
