脂联素（adiponectin）是由脂肪细胞特异分泌的一种生物活性分子。以往认为，脂联素在糖类和脂类代谢中起着重要的作用，与肥胖、胰岛素抵抗等多种代谢性疾病相关。与肥胖相关的恶性肿瘤主要包括子宫内膜癌、乳腺癌、白血病与结直肠痛等。有大量研究证实了脂联素对恶性肿瘤细胞直接或间接的抑制作用，但脂联素对恶性肿瘤新生血管的作用仍有很大争议。
1脂联素及其受体
1.1脂联素
人脂联素由244个氨基酸组成，包括N-端分泌信号肽、氨基端非螺旋功能区、胶原样结构域以及C-端球形结构域，其在血浆的浓度为5-30 μg/ml。人体内的脂联素包括全长脂联素和脂联素球型结构域两种形式，全长脂联素在循环系统中以较高浓度存在，主要以三聚体、六聚体和高分子质量形式存在，而脂联素球型结构域在循环系统中浓度较低，主要以三聚体形式存在，球形结构域比全长脂联素在调节糖、脂代谢方面具有更强的生物学作用，是脂联素主要的功能结构域。脂联素与受体结合后可通过不同的细胞信号转导通路的激活来调节细胞的功能。
1.2脂联素受体
目前公认的至少有3种脂联素受体（AdipoR），其中AdipoR 1和AdipoR2较早得到证实。AdipoR 1分布广泛，但在骨骼肌细胞中含量最多，但也出现在上皮细胞和其他组织细胞中，对脂联素球型结构域有高度亲和性，对全长脂联素亲和性则很低。AdipoR2主要存在于肝脏组织中，对两种形式都有中度亲和性。第3种受体T-钙黏蛋白首先由Hug等分离得到，在组织分布非常广泛，在心血管系统高表达，在肌肉组织低表达。T-钙黏蛋白是脂联素六聚体和高分子质量多聚体的受体，与脂联素球形结构域、脂联素三聚体都不能结合。由于T-钙黏蛋白缺乏细胞内信号，它作为一个辅助受体来完成脂联素的信号传导。T-钙黏蛋白在动物试验中可以诱导肿瘤血管增殖，增加肿瘤的侵袭性，其作用与T-钙黏蛋白/高分子量脂联素结合相关。
1.3脂联素的信号传导
脂联素及其AdipoR组成了一个新的受体·配体系统，参与多种重要疾病发生，如肥胖、2型糖尿病和心血管疾病。脂联素及其受体依靠完整、独特的修饰功能来完成其作用。大部分AdipoR的下游信号传导通过腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）的磷酸化和激活过氧化酶活化增生受体α来介导，影响骨骼肌和肝细胞的糖类脂质代谢以及炎症过程和血管内皮细胞的完整性。目前发现细胞内APPL蛋白1、人蛋白激酶CK2β、内质网蛋白46与脂联素受体N-末端连接，控制胞内信号传导。也有报道脂联素能调节AdipoR的二聚化和内在化，提供了新的受体分子特征。
2脂联素对新生血管的影响
2.1 脂联素对血管发生的影响
很多研究表明，缺血状态下脂联素可以刺激血管新生而建立侧枝循环，改善缺血组织的血供，其中可能部分归功于骨髓中内皮祖细胞的激活，迁移至缺血部位进而分化形成新生血管。Lavoie等研究发现，脂联素能提高大部分内皮祖细胞体外生存能力，抑制其凋亡，而另一部分不受影响。内皮祖细胞能分泌中性粒细胞弹性蛋白酶来水解脂联素球形结构。该研究证明脂联素能抑制部分内皮祖细胞凋亡，促进血管损伤的修复。也有研究证实脂联素可促进内皮祖细胞移植的成功率，但接受细胞移植治疗的患者必须具有较高的脂联素水平才能有效诱导内皮祖细胞的分化，促进血管生成。目前没有在荷瘤模型下脂联素对内皮祖细胞影响的实验，只能考虑脂联素对血管发生有促进作用，对肿瘤血管的抑制作用可能出现在血管生成过程中。
2.2脂联素对血管生成的影响
出芽式血管生成主要依靠内皮移行通道形成和内皮移行增殖，因此脂联素对血管生成的影响就主要集中于对内皮细胞的作用上。最早Brakenhielm等进行了随机对照实验，使用全长人和小鼠脂联素对体内外内皮细胞、血管新生的作用，结果明显抑制了小鸡的绒毛膜尿囊膜和小鼠角膜中的新生血管形成，并且在体外毛细血管内皮细胞实验中都观察到全长脂联素能通过促进内皮细胞凋亡来抑制血管的发生。而套入式血管生成无需内皮细胞的增殖，研究发现主要与血管内皮生长因子（VEGF）水平相关，高水平的VEGF可能会激发套入式血管生长。
目前有很多关于脂联素与血管生长关系的研究，得出的结果却大相径庭。Man等进行了随机对照脂联素治疗裸鼠原位肝癌的实验，发现脂联素治疗组肿瘤的生长、远处转移和肿瘤内血管生长明显受到抑制。脂联素能降低胞内rho激酶（ROCK）/干扰素-可诱导蛋白10/ VEGF信号传导，可能有抑制肿瘤细胞生长的作用，还能减少肿瘤组织中巨噬细胞的浸润，肿瘤相关巨噬细胞能分泌VEGF、基质金属蛋白酶（MMP）-9等促进肿瘤生长和血管生成，因此脂联素能间接地抑制肿瘤生长，抗肿瘤血管牛长，降低肿瘤微血管密度。小鼠体内试验发现脂联素能明显抑制内皮细胞形成管状血管，但体外实验脂联素没有明显下调人肝癌MHCC97L细胞Atk信号传导，由此推测脂联素主要通过抗肿瘤血管生成间接促进MHCC97L细胞凋亡。Landskroner-Eiger等发现在脂联素基因敲除的小鼠乳腺癌模型中，早期乳腺癌细胞生长和血管生长受到抑制，但后期血管生长加速，间接表明脂联索对肿瘤血管生长起到正向作用，可能是通过激活AMPK通道促进血管内皮生长、存活和形成管状结构。肿瘤血管在生长后期找到了另一条不依赖脂联素的生长通路，过氧化物酶体增殖体激活受体-γ激动剂对后期肿瘤血管生长可能有重大影响，具体的机制仍不是很清楚。另外有研究发现脂联素对体外培养人脐静脉内皮细胞有一定的保护作用，能拮抗低密度脂蛋白对内皮细胞的损伤，并能通过激活AMPK通道选择性地抑制内皮细胞凋亡。在心血管的研究中，不同的脂联素形式对血管内皮作用不尽相同，有研究发现生物浓度的球状脂联素能明显抑制内皮细胞凋亡，保护血管屏障，减少动脉粥样硬化斑块形成，可能是通过AMPK依赖途径，缺氧是激活该通道的主要因素。这些谢研究都侧重于脂联素对血管内皮细胞的作用，不同的浓度，肿瘤细胞、内皮细胞类型不同及体外微环境的不同等多种原因造成实验结果不同。
3脂联素影响新生血管的机制
3.1 相关细胞对肿瘤新生血管的影响
从细胞层面肿瘤细胞、肿瘤相关巨噬细胞、中性粒细胞、肿瘤相关成纤维细胞甚至内皮细胞本身等多种细胞成分在肿瘤微环境特定的刺激下，能通过多种机制促进肿瘤血管的形成。炎症环境将促进组织再生及新生血管形成。脂联素能够激活cAMP-蛋白激酶A（PKA）信号通路，抑制核因子-κB（NF-κB）的活化和细胞间黏附分子、血管内皮细胞黏附因子以及人E-选择素等的表达，干扰单核细胞对内皮细胞的黏附，降低炎性反应水平，抑制巨噬细胞生成及其活性。许多体外研究显示脂联素可以抑制单核细胞的生成。Ouchi等发现脂联素能抑制粒一核细胞系主要是单核细胞系的增殖，其机制之一是诱导凋亡。脂联素还能抑制成熟巨噬细胞的功能，包括抑制其吞噬作用和产生各种细胞因子的能力。
3.2肿瘤血管生成分子机制
在肿瘤血管生成过程中，有多个分子参与其中，其中起重要作用的有MMP和VEGF。
3.2.1 MMP： MMP-9是肿瘤血管生成中的核心MMP，能裂解内皮基底膜成分，还能促进多种细胞因子和趋化因子的生成，释放多种血管生长因子如VEGF、人成纤维细胞生长因子-2等。MMP抑制因子-1可以抑制MMP-9的作用。在心血管系统的研究中，脂联素呈剂量依赖性地增加MMP抑制因子-1mRNA的表达而不影响MMP-9 mRNA的表达水平，同时脂联素增加MMP抑制因子-1分泌到细胞外基质，而MMP-1分泌及活性没有改变。由此脂联素对肿瘤血管内皮移行通道形成可能有抑制作用。
3.2.2 VEGF：内皮移行增殖过程主要有VEGF家族等一系列因子参与。肿瘤细胞在生长过程中分泌的VEGF被认为是刺激血管内皮细胞增殖的最重要因子之一，与多种肿瘤发生、转移及预后有关。Lasalandra等检测良恶性妇科肿瘤患者血清中VFCF和脂联素水平，发现恶性肿瘤较良性肿瘤患者血清中VEGF水平明显增高，而脂联素水平正好相反，提示在肿瘤疾病中血清VEGF与脂联素有密切联系，但与体重无明显联系。基于此点可以猜测脂联素对正常脂肪组织血管的生长没有明显作用，但对肿瘤组织中血管新生可能有抑制作用。脂联素可以抑制某些病理状态下新生血管的生成，也可以抑制VEGF诱导的人冠状动脉内皮细胞迁移和血管新生，此作用与cAMP-PKA途径有关。也有研究发现过度分泌的脂联素能通过AMPK途径增加VEGF的表达，从而改善脑梗塞小鼠脑血管的新生和恢复神经功能。脂联素对VECF的作用是促进还是抑制作用在体内外实验中有较大差距，具体的机制还需要更多研究证实。
4结语
脂联素对肿瘤血管生长的影响和有关机制仍不十分明确，还需要更多的研究来证实。随着作用机制的深入研究，脂联素有望成为一种新的抗肿瘤血管生成药物。
