达沙替尼、放疗或两者同时对与DNA修复旁路相关的蛋白的影响
虽然抑制上皮生长因子受体的在放疗中的信号传导能改善对肿瘤的控制和患者的总体生存，但是仍需要新的策略来进一步改善局部晚期头颈部肿瘤患者的预后。因为目前认为上皮生长因子受体与c-Src激酶相互作用，本研究着眼于在体外试验中调查c- Src激酶抑制剂达沙替尼对增强人头颈部鳞状细胞癌放疗敏感性的作用，以及探讨这种疗效发生的可能潜在机制。Uma Raju等进行的本研究的结果发表在Radiother Oncol 10月期刊上。
六例人头颈部鳞状细胞癌暴露于达沙替尼、放疗环境或同时暴露于上述两者中，而后评估c-Src和上皮生长因子受体表达情况，细胞存活情况和集落形成能力。在这些细胞中，对HN-5和FaDu细胞株中凋亡诱导、细胞周期再分布和对上皮生长因子受体、c-H2AX和53BP1蛋白核定位进行了分析。采用免疫沉淀法和蛋白质印迹法分析细胞生存、凋亡和DNA修复旁路中蛋白水平和蛋白结合情况。在HN-5细胞中通过siRNA和后续集落形成情况抑制c-Sr表达。
所有的6个人头颈部鳞状细胞癌样本都高表达c-Src。与其他样本相比，HN-5和MDA-183上皮生长因子受体表达更高。无论c-Src和上皮生长因子受体表达水平如何，达沙替尼能抑制所有样本的细胞生存，但是其增强HN-5和MDA183对放疗的敏感性。研究者对HN-5和FaDu进行了进一步的分析。达沙替尼能抑制所有样本c-Scr的磷酸化，但是其在HN-5细胞中降低对放疗所造成的DNA损伤的修复，具体证据表现为抑制了c-Abl和Nbs-1的活性、抑制c-Src和上皮生长因子受体或Her-2的联系、延长c-H2AX和53BP1以及抑制了上皮生长因子受体核定位和其与DNA-PKcs的联系。最后，对c-Src的部分抑制作用会导致HN-5细胞放疗敏感性的小幅增加。
本研究的结果证实了达沙替尼能在表达上皮生长因子受体的人头颈部鳞状细胞癌中诱导细胞凋亡和阻滞DNA修复，并且改善放疗对临床预后的影响。这些发现还需要在体内试验中进行进一步的证实，最终需要在临床研究中进行证实。
