甲状腺乳头状癌基因谱已发生改变

研究表明，在过去的15年里，甲状腺乳头状癌基因谱已有改变。甲状腺癌患者的数量在以惊人的速度增加。现在大家都意识到，乳头状甲状腺癌中大约有40%-60%出现癌组织的体细胞BRAF突变（V600E），RET/PTC重排占突变现象的40%。这些突变的出现频率有很大的变化性，这可能和地理变化、辐射史和技术差异有关。

BRAF突变与颈部淋巴结转移风险的提高及疾病的恶化和复发有关。RET/PTC3重排可能使肿瘤更具有攻击性而且面积更大。RET/PTC有3个亚型，当所有的亚型被笼统的认为是同一个时，RET/PTC重排病人在年轻时就可能会诊断出患有经典乳头状甲状腺组织学疾病，这样他们会有更好的愈后效果。

关于乳头状甲状腺癌现象快速增多的机制这一问题还没有明确的答案。乳头状甲状腺癌发生率的增加仅仅与检测技术的提高有关，还是与甲状腺癌基本性质发生改变相关？大家对一问题展开激烈争论。

意大利的Romei和他的同事们对这一问题进行了分析研究。研究者们对患有乳头状甲状腺癌病人进行分析，她们将病人分成3类并对这401名病人进行临床、病例、分子特征分析；来自西西里岛的另外459名甲状腺乳头状癌症患者同样进行了分子特征分析。

很明显，BRAF突变率1996-2000年为28%，到2001-2005年增加到48.9%，2006-2010年为58.1%。此外，乳头状甲状腺癌的诊断年龄增大了，而瘤的尺寸减小了。近期，越来越多的人在发病的第一阶段被发现了，但是颈部肿瘤转移或远距离转移的发生率还没有明确的变化，患有经典突变乳突状甲状腺癌的病人的百分比也没有变化。

在西西里岛的病人组中，BRSF突变发生率也有显著增加（P＜0.001），但459名病人中只有2名出现RET/PTC重排现象。研究者推测，乳头状甲状腺癌诊断年龄的增大与BRAF突变发生率的增加和RET/PTC突变发生率的降低有关。他们还怀疑环境因素（例如污染和辐射）可能也与这一改变有关。

观点：

Romei和同事的这篇文章提到了关于分化型甲状腺癌攻击性和发病率增加这一重要问题，他们发现从1995年到2010年，体细胞BRAF突变率发生较大增加，而体细胞RET/PTC突变率减小。这一改变的潜在机制还是未知的。研究者推测这可能和诊断年龄的增大和环境的改变（例如切尔诺贝利核事故带来的射线辐射）有关。

然而研究者对于过去几十年甲状腺癌发生率的增加还存在疑惑。戴维斯和韦尔奇通过甲状腺癌资料库的检测、流行病学和最终结果（SEER）等数据，总结出了从1973年到2002年大约30年里每10万人中甲状腺癌患者增加了3倍，从2.7人增加到7.7人。大多数的乳头状甲状腺癌变小了（87%的瘤尺寸为2cm或更小）。他们推测这一现象的增多可能与不断改进的肿瘤检测技术有关而与发病率的实际增加无关。陈和他的同事已证实45岁以上的妇女发病率增加幅度较大，而45岁以上男性增加幅度相对较小。

近期，虽然整体死亡率没有变化，但男性的远距离瘤转移率从4%增加到9%，男性的年度甲状腺癌死亡率百分比增加了2.4%—在各型甲状腺癌中增幅最大。研究表明分化型甲状腺癌的增加在很大程度上与检测水平的提高有关，但考虑到男性患者中远距离瘤转移和死亡率的增加，一定还与某些肿瘤的基本性质有关。虽然诱发和介导分化型甲状腺癌的基本机制大部分都还不清楚，但对重要通路的阐述已经取得进展。BRAF突变（V600E）是最常见的体细胞甲状腺癌，也有少数的RET/PTC 或 RAS突变发生。这些突变以相互排斥的形式存在，大约有70-90%的乳头状甲状腺癌患者会出现这些突变中的一种。

Romei和同事的这一研究为过去30年乳头状甲状腺癌发病率增加的潜在机制提供了有用的信息。显然，乳头状甲状腺癌的干细胞基因谱已发生改变，包括BRAF突变频率的增加并伴随着RET/PTC突变的减少。很显然，BRAF突变与更具有攻击性肿瘤特性相关，这也部分解释了乳头状甲状腺癌发病率和死亡率的增加的原因。

然而，关于BRAF突变和攻击性甲状腺癌之间独特联系的争论正逐渐增多。BRAF突变发生于大约40-60%乳头状甲状腺癌患者中，它与攻击性甲状腺癌风险增加有关。但是，只有5-10%的乳头状甲状腺癌具有较高危险性。Guerra和它的同事们还有Xing的一篇社论给出了两个不同观点。在特定瘤内BRAF的表达存在异质性，而且在单独的瘤细胞内可能存在二次突变（例如RAS突变）。此外，一项新的技术—焦磷酸测序—能够对BRAF突变进行定量评价。如果多于25%的等位基因发生了BRAF突变，这些肿瘤就很可能具有攻击性。因此，BRAF突变的出现和缺失并不是那么简单的，它在节点内出现的频率就显得非常重要了。

Xing还对BARF或RET/PTC突变在肿瘤的产生和扩散过程中是原发的还是继发的这一问题进行了讨论。由于两个观点都有自己的证据，这一议题还没有得到解决。甲状腺结节内的大多数等位基因——异质性BRAF突变等位基因——都隐藏着野生型BRAF的等位基因，含有BRAF突变等位基因的存在，以及在同一甲状腺结节内单独的细胞内含有RAS突变等位基因等，都表明在甲状腺癌的发生过程中，BRAF基因突变可能是继发事件。另一方面，BRAF和肿瘤的攻击性有关，在动物研究过程中，它能导致肿瘤的产生和发展。

进一步研究一个分子事件（例如，BRAF突变）是原发的还是继发的，阐明其原发和继发的分子通路，对临床用药的发展和具有攻击性甲状腺癌的鉴定和诊断都有很大帮助。目前，我们不知道谁是引领这一事件的先驱。