孤立性肺结节（solitary pulmonary nodule，SPN）定义为肺内单个球形或卵圆形、边界清楚的病灶，直径小于3 cm，周围完全被肺组织包绕，无肺不张、肺门淋巴结肿大或胸腔积液，通常无临床症状。SPN可能是肺癌的早期表现，故正确判断其良恶性是肺癌二级预防的关键。目前国际上构建了多个SPN良恶性预测模型，如Mayo Clinic Model 、VA Model等，将影像学特征和临床特征纳入模型，综合评估肺癌可能性大小。本研究旨在从临床病例出发，分析比较上述两个肺癌预测模型的诊断价值，以期更有效更广泛地指导临床诊治。
对象与方法
一、对象
本研究为回顾性研究，入选的病例来自上海交通大学医学院附属瑞金医院2002年至2009年期间呼吸科和胸外科的住院病人，所有病例确诊存在SPN，且均通过外科手术或肺穿刺获得病理结果。
二、方法
1.影像学检查：CT扫描仪为德国西门子high-speed，扫描方式为平扫和增强，层厚5-10mm，层距5-10mm。由不知道病理结果的高年资呼吸科医师阅片，统一设定肺窗（窗位-700 HU，窗宽1000HU）和纵隔窗（窗位40 HU，窗宽600 HU），在PACS系统中详细描述结节特征，包括：①结节的位置。②结节大小：肺窗中测定的结节的最大径。③结节CT值：测定区域为非坏死空洞及钙化区域且不包括结节边缘，增强前后CT值的测定采用同一区域。④边缘特征：如光滑、毛刺、分叶征和胸膜凹陷征等；毛刺为结节边缘的小刺状突起，呈细线状或毛刷状，长度小于5mm的毛刺称为短毛刺，超过此范围称长毛刺；分叶征包含脐凹征、棘状突起征和锯齿征。⑤内部特征：如空洞、钙化等。
2.临床特征记录：包括患者年龄、吸烟史和戒烟史、现患或既往恶性肿瘤病史、病理学检查情况等。
3.肺癌预测模型：①VA Model：计算公式为Y=ex/（1+ex），其中X=-8.404+（2.061×smoke）+（0.779×age 10）+（0.112×diameter）-（0.567×years quit 10）；②Mayo Clinic Model：计算公式为Y=ex/（1+ex），X=-6.8272+0.0391（age）+0.7917（smoke）+1.3388（cancer）+0.1274（diameter）+1.0407（spiculation）+0.7838（upper）。公式说明：①e：自然系数；②age：患者年龄，以年为单位；③age 10指年龄除以10；④smoke：如患者现在吸烟或以前曾吸烟则计为1，其余记为0；⑤years quit 10指戒烟年数除以10；⑥cancer：如患者有确诊5年以上的胸外肿瘤则计为1，其余为0；⑦diameter：SPN的最大直径，以mm为计数单位；⑧speculation：毛刺，如SPN有毛刺计为l，其余为0；⑨upper：如SPN位于肺上叶计为1，其余为0。
三、统计学处理
所有资料应用SPSS 15.0统计软件包进行分析。计量资料以x±s表示，组间差异比较采用t检验；计数资料采用X2检验。针对两个模型，以灵敏度为纵坐标、1一特异度为横坐标分别作ROC曲线，比较二者的诊断价值。P<0.05为差异有统计学意义。
结 果
一、一般情况
共90例纳入研究，其中良性病例32例，恶性病例58例，恶性比例为64.4%。男46例，女44例；平均年龄58.9岁，其中良性病例组51.5岁，恶性病例组63.1岁。恶性病例组中腺癌51例（87.9%）（其中肺泡细胞癌12例），鳞癌3例，腺磷癌2例，大细胞癌1例，肺神经内分泌癌1例。良性病例组中结核4例，炎性假瘤7例，真菌感染1例，错构瘤5例，硬化性血管瘤4例，炎性组织7例，纤维组织囊肿2例，糖瘤1例，肉芽肿1例。
二、影像学特征
58例恶性SPN中，结节大小平均为1.69 cm，35例位于上叶，53例有分叶征，44例有毛刺，36例胸膜牵曳，3例钙化；32例良性SPN中，结节大小平均努1.79 cm，19例位于上叶，21例有分叶征，22例有毛刺，14例胸膜牵曳，4例钙化。在众多影像学特征中，分叶征在良恶性结节中的差异有统计学意义（表1）。
表1 90例SPN的CT影像学特征（例）
三、肺癌预测模型的诊断价值
ROC曲线显示两种模型的曲线下面积均大于0.7（见图1），表明其诊断有一定准确性。应用VA模型时，ROC曲线下面积（0.712，95%C/0.606—0.821）；界值取0.3186时，约登指数（又称正确指数，0.329）最大，诊断敏感度51.7%，特异度81.2%，阳性预测值93.2%，阴性预测值63%；32例良性病例应用此模型，诊断为恶性的有3例；58例恶性病例中，诊断为恶性的有41例。
应用Mayo Clinic模型时，ROC曲线下面积（0.753，95%CI 0.652-0.853）；界值取0.3435时，约登指数（0.377）最大，诊断敏感度69%，特异度68.7%，阳性预测值81.1%，阴性预测值59.5%；32例良性病例中，诊断为恶性的有10例，58例恶性病例中诊断为恶性的有43例。
图1 VA Model和Mayo Clinic Model的ROC曲线
讨 论
随着CT等影像学检查方法的普及和改进，孤立性肺结节的检出率逐年增加。据统计，美国每年约发现150 000例SPN，偶然发现的占90%。一项研究显示，社区中胸部平片SPN的检出率为1/500（0.2%）。早期发现恶性结节常常预示着良好的结局。肺癌患者总的5年生存率低至15%，而IA期（T1NOM0）肺癌患者手术治疗后长期生存率高达80%，因此早期鉴别SPN的良恶性并给予积极治疗是肺癌二级预防的重要内容，是降低肺癌死亡率、致残率的关键。
良性SPN常见的原因为非特异性肉芽肿、感染性肉芽肿（包括结核、真菌感染等）、错构瘤等；恶性SPN常见的原因为肺腺癌、鳞癌、单发恶性肿瘤转移灶等。本研究发现良性SPN主要为感染性肉芽肿，占59.4%；恶性SPN主要为肺腺癌，约占87.9%，与文献报道基本符合。SPN病因种类繁多且复杂，通过有创或微创的病理学检查才能确诊，在一定程度上造成诊断困难和医疗资源的过度消耗。初步预测SPN良恶性的能力显得尤为重要，能为后续采取进一步诊断措施及治疗方案提供可靠的依据。
从结节的影像学特征预测良恶性是辨别SPN性质的关键，这些特征包括结节大小、大小的变化情况、位置、边缘特征、钙化和增强情况等。一项大型回顾性研究发现，SPN的恶性可能性与结节大小显著相关，大小不超过1 cm的结节恶性可能性的似然比为0.52。1.1～2.0 cm的为0.74，2.1～3.0 cm的为3.7。2007年美国胸科医师学会（ACCP）关于肺部结节临床实践的最新指南总结指出，直径在5～10mm范围内的结节恶性发生率为6%～28%，11～20mm范围内的结节恶性发生率为33%～60%，而直径大于20mm的结节恶性发生率为64%～82%。研究发现，带有毛刺SPN的恶性可能性似然比为5.54，而边缘光滑SPN的恶性可能性似然比为0.30；SPN分叶征也是恶性病灶的特征之一，其阳性预测值为80%；卫星灶在良性病灶诊断上的阳性预测值为90%；钙化的不同模式对鉴别SPN良恶性有一定意义；结节的大小改变（或倍增时间）对于良恶性的鉴别具有特别的意义，如果结节倍增时间在20～400d之间，应考虑恶性可能，需要活检证实或直接手术切除。一项多中心研究显示，若以增强后CT值大于15 HU为诊断阈值，恶性结节的诊断灵敏度和特异度分别为98%和58%，而小于15 HU则强烈提示良性结节，其阳性预测值为96.5%。
本研究发现，孤立性肺结节的分叶征在良恶性结节中有显著差异；恶性SPN的大小和患者年龄较良性SPN的大，毛刺和胸膜凹陷征也较良性者常见，虽然差异无统计学意义。从90例SPN的影像学特征上看，SPN并没有绝对特异的良恶性的形态学特征，如某些恶性结节也显示光滑和规则的轮廓，良性结节也可有毛刺和胸膜凹陷征，这使得判断SPN的良恶性更具挑战性，单一从某个影像学特征或仅仅依靠影像学检查并不能准确地判断。ACCP关于肺部结节的临床实践指南指出，在评估结节良恶性时，不仅要描述病灶大小、形态特征，还需考虑患者的症状和恶性肿瘤相关的危险因素。临床特征比如高龄、吸烟、现患或既往恶性肿瘤病史、肺纤维化病史等都增加了SPN的恶性可能，因此临床医师需要综合分析，将临床病史特征和影像学检查结合起来，才能提高预测SPN良恶性的能力。
初步预测SPN的良恶性没有统一的标准，且颇有争议，只存在一些临床特征和影像学特征上的相对危险因素。临床医师往往凭借经验来判断，而且不同医师阅片水平不一致，往往造成误诊和漏诊，不能及时诊治恶性结节，或者造成对良性结节的过度治疗。因而临床上越发需求一种SPN良恶性预测模型，这种模型将综合考虑患者的临床特征和影像学特征，全面有效且定量化地评估结节的性质。1997年，Swensen等回顾分析了1984—1986年间629例结节大小为4～30mm的SPN患者，研究发现3个临床特征（年龄、吸烟史、既往恶性肿瘤史）和3个影像学特征（结节大小、有毛刺、位于上叶）是恶性结节的独立危险因素，并构建了Mayo Clinic肺癌预测模型。此后，Gould等在回顾性研究375例SPN的基础上，构建了一个相对简易的VA模型，指出年龄、吸烟史、戒烟时间、结节大小是SPN恶性预测最有意义的因子。本研究将90例临床资料分别输入上述两个模型并作ROC曲线，发现前者ROC曲线下面积为0.753，略大于后者（0.712），表明两者均具有较好的诊断准确性。
本研究从临床病例出发，在验证两种模型诊断价值的同时加以比较。研究发现，应用Mayo Clinic模型时，32例良性病例中预测出10例SPN恶性可能，58例恶性病例中预测出43例SPN恶性可能，提示该模型灵敏度较好，特异度欠佳，这与此模型取最佳界值（0.3435）时的结果相一致。应用VA模型时，32例良性病例中预测出3例恶性可能，58例恶性病例中预测出41例恶性可能，提示该模型特异度较好，当取最佳界值0.3186时，其特异度为81.2%。此外，从结果数据可以看出，VA模型对良性和恶性SPN的误诊率分别为9.375%（3/32）和29.31%（17/58），Mayo Clinic模型对良性和恶性SPN的误诊率分别为31.25%（10/32）和25.86%（15/58），说明两种模型的诊断预测效能还存在一定程度的缺陷，但是在我国PET/CT应用不普遍的情况下，其对结节的良恶性判断仍具现实意义。
两种模型的诊断效能相似，但应用到具体的临床病例时可能出现较大的差距。如1例48岁女性SPN患者，无吸烟史，影像学示结节位于右肺上叶前段，直径21.9mm，可见分叶、毛刺，密度均匀，无胸膜牵曳、钙化、晕轮征、卫星灶、空洞，平扫CT值11HU，增强38 HU，术后病理示右肺上叶腺癌，部分细支气管肺泡癌。应用VA模型时，其预测值为0.0987，该病例在界值为0.329时良性可能性大。而Mayo Clinic模型的预测值为0.4168，在界值为0.3425时，其恶性可能性大。这一差距可能由于Mayo Clinic模型纳入更多的危险因素，比较两者的公式可以发现，Mayo Clinic模型中临床特征变量的总权重和影像学特征变量的总权重相近，而VA模型中两类变量的权重相差甚大，过于注重临床特征变量，可造成顶测效能的降低，但VA模型的特异性较好。因此，临床上在选择模型时，需同时结合病史特征考虑，对预测出良性可能性大的病例仍需定期随访。重复预测。
ACCP指南建议临床医师通过定性的临床判断或有效的预测模型（如Mayo Clinic模型）定量评估每位SPN患者的试验前可能性（pretest probability），以此指导进一步诊断性试验的选择，如FDG-PET、PET/CT、CT引导下细针穿刺、经胸腔针吸或支气管镜活检、手术等，选择以上措施需综合考虑病灶特征、所选措施的风险及患者的意愿。FDG-PET通过图像描述和标准摄取值（SUV）半定量分析可明显提高诊断准确性，结合试验前可能性的评估可更好地进行SPN的鉴别诊断川。影像学检查方法的不断革新和深入研究，将为SPN的准确诊断带来新的希望，但应用预测模型初步评估SPN良恶性仍是必不可少的环节，它作为一项筛查手段，对于肺癌的二级预防具有普遍而广泛的现实意义。
CT等影像学技术的限制、阅片医师的主观判断水平不一，是初步判断SPN性质难以避免的两大挑战。上述两种肺癌预测模型具有较好的诊断准确性。可联合应用于临床实际病例中。开展大样本多中心的前瞻性研究可进一步完善肺癌预测模型，更准确、精确地指导临床后续诊治。本研究表明，预测SPN良恶性时，Mayo Clinic模型凭借其全面性略优于VA模型，同时需要依赖于对患者临床和影像特征的综合分析进行综和分析。
