PTEN 错构瘤综合征（PHTS）的命名是因为疾病都具有 PTEN 基因受累、相似的损害（错构）和易发生肿瘤的特点。它包括如下疾病：Cowden 综合征（CS）、Bannayan–Riley–Ruvalcaba 综合征（BRRS）、巨头-自闭症及所有因 PTEN 抑癌基因胚系突变导致临床表现的疾病。
美国的 Mester J 博士在近期的 Handb Clin Neuro 杂志上发文， 对 PTEN 错构瘤综合征进行了全面阐述，加深了人们对这一相对少见疾病的认识。
PHTS 估计疾病发生率为 200000～250000 中有 1 人患有该病，这些患者都是诊断为 CS 后根据皮肤粘膜特点而进一步发现 PTEN 突变。
临床特点
1. 发病年龄、预期生命
PHTS 可以在任何年龄发病，许多 PHTS 儿童最初是因为巨头畸形、神经发育延迟、良性皮肤损害如脂肪瘤或阴茎出现斑点而就诊，上述改变出现于儿童时都应考虑 PHTS 诊断的可能。成人出现早期发作的癌症或是胃肠道息肉增生时要进行 PHTS 诊断评估。
巨头畸形、神经发育延迟多在生命早期阶段出现，单独这二种症状有时不太容易想到遗传学异常，以致于患者出现其它症状时才考虑到 PHTS 诊断。由于 PHTS 的皮肤粘膜的本质特征是良性改变，且变化并不明显，所以在 PHTS 诊断前不易识别，也很少做为驱动变化来进行遗传学检查并最终诊断 PHTS。
2. 标志性的症状和体征
临床上高度怀疑 PHTS 的特征性变化在普通人群或其它遗传学综合征中很罕见，具体包括如下：
（1）Lhermitte–Duclos 病 (发育不良性小脑神经节细胞瘤)
（2）极度巨头畸形 (头围: 儿童超过平均值 5 以上，成年女性 ≥ 60 cm，成年男性 ≥ 63 cm)
（3）口腔粘膜多发乳头状瘤病
（4）阴茎斑点
（5）错构性胃肠道息肉
（6）儿童非髓样甲状腺癌
克利夫兰 PTEN 风险评估工具用于评估患者 PTEN 突变风险，上述表现是该评分系统中得分最高的项目，该工具还能按照年龄相关的流行率计算每个特征的权重评分。
3. 受累的组织系统
（1）中枢神经系统
①巨头畸形：大约 94% PHTS 患者的头围超过其正常标准值，通常儿童超过其对应标准 4.89，成年男性和女性的头围可达 62.8 cm 和 60.0 cm。病例报告和小型研究发现 PHTS 头围增加是由于脑积水导致脑组织过度增多所致。
②自闭症/发育延迟：10%～17% 的巨头畸形和自闭症儿童可见 PTEN 突变，而对智力发育的影响变化较大，有时不受影响，表现为正常甚至超常的 IQ，但有时则严重受自闭症影响，伴或不伴有精神发育迟缓。
③Lhermitte–Duclos 病 (LDD)：一份病例报告中描绘了二例无关联的患者，同时表现为 LDD 和 CS，作者推测二种看来罕见的情况同时发生绝不是巧合。陆续又有病例报告和系列研究，鉴定了 LDD 发生在 PHTS 患者，在大部分 LDD 肿瘤中发现了 PTEN 胚系突变或体突变。幸运的是 LDD 是 PHTS 的不常见表现，欧洲的研究发现 LDD 的发生率为 9%。
（2）皮肤粘膜受累
PHTS 相关粘膜皮肤损害本质为良性改变，但提示可能存在 PTEN 突变可能。实行分子检查前 CS 诊断依赖于如下关键特征的存在，这可能导致出现偏倚，即接近 100% 的患者存在如下特征：
①面部丘疹：CS 患者早期颜面丘疹的组织学检查显示大部分损害是毛根鞘瘤的变体（图 9.1）。
图 1. 活检证实为毛囊瘤
②粘膜乳头状瘤：沿舌、牙龈或鼻腔上皮分布。许多患者的舌看起厚且呈沟裂状（图 9.2，9.3）。
图 2. 箭头示舌面乳头状瘤，并有深的舌裂
图 3. 牙龈乳头状瘤，过度生长极易超越牙齿界线
③掌跖角化：大多数出现在手足，大体上是小的疣状过度角化丘疹，与病毒疣或中心有凹陷的小的角化很相似（图 9.4, 9.5）。其它的皮肤损害包括脂肪瘤和纤维瘤（巩膜、口腔、皮肤），男性可以出现阴茎龟头斑点改变，是与 BRRS 有关的一个表现。此外患者发生黑色素瘤风险增加。
图 4. 右脚底多发角化症（黑色箭头）和小的半透明的点状损害（红色箭头）
图 5. 右踝上方皮肤多发过度角化丘疹
（3）乳腺
①癌症： PHTS 女性患者乳腺癌发生风险增加，最近有研究显示如果诊断 PHTS 时是 30 岁左右，则发生乳腺癌风险高达 87%。
②良性病变：严重的纤维囊性乳腺疾病是使患者 Rachel Cowden 得到医学关注的最初表现，她的乳腺疾病非常严重以致于她在 20 岁时就需要双侧乳腺切除，组织学检查发现有些区域的组织与癌症很难区别。各种良性乳腺疾病对 PHTS 或 CS 女性来说是很常见的表现，文献中最初诊断 CS 的 100 例患者中 60% 具有纤维囊性改变或过度增生。
（4）甲状腺/内分泌
①癌症：PHTS 发生乳腺癌的风险是 34%，而且是从儿童时期风险就开始增加。甲状腺癌人群中滤泡组织学类型、男性、诊断时不足 18 岁都高度提示 PTEN 突变的可能。
②良性病变：一项小型研究中 13 岁时诊断 PTHS 的患者，100% 表现为不同类型的甲状腺异常，大部分为良性结节或是桥本氏甲状腺炎。
（5）泌尿生殖系统
①癌症：PHTS 患者子宫内膜癌和肾癌风险增加 28% 和 34%，子宫内膜癌的风险增加从 25 岁开始，肾癌风险从 40 岁开始。大部分癌症出现症状时才诊断，较少转移，传统手术治疗效果好。病理学家对肾肿瘤的回顾研究发现乳头状或嫌色细胞癌多于常见的透明细胞癌。
②良性病变：子宫纤维瘤和子宫内膜增生是 CS 女性最常见的表现，但由于在普通人群中上述二种疾病发生频度也较高，所以可能提示意义不会太大。
（6）血管受累
CS 和 PHTS 患者患血管瘤时需手术干预，除累及血管外，脂肪和肌肉也受累，表现为生长模式异常，称作 PTEN 相关软组织错构瘤（PHOST）。不幸的是一些患者有多个 PHOSTs 且手术疗效不佳，手术后易复发。PHOSTs 影响肢体功能，导致患者活动能力明显下降、日常生活困难。还有为数不多患者报告的症状与 PHOSTs 很相似，却发生了自然缓解，但未经确认。
脑血管畸形包括持续的动静脉瘘、小静脉异常、脊柱旁动静脉畸形、海绵状血管瘤。PHOSTs 损害的治疗过程很复杂，如果手术干预不成功，则会导致失明、中风和死亡。
（7）胃肠道受累
90% 以上 PHTS 患者内镜检查发现息肉，息肉数目一个至不可计数，组织学类型多种多样，错构瘤是较为常见的类型，过度增生型息肉也很常见，约有一半患者为此种类型。若息肉超过 5 个且至少 1 个是过度增生型或是错构瘤型，或是具有神经节细胞瘤，或是 3 个及以上混合类型息肉，那么 PTEN 突变可能性很大。PHTS 结直肠癌风险较普通人群略有增加，可达 18%。
肿瘤潜能
PHTS 患者发生多个组织器官恶性肿瘤的风险增加，乳腺、甲状腺、子宫内膜和肾都是易发生肿瘤的器官。错构性损害发生恶性转化的潜能较低，但多发性毛囊瘤有转化为毛囊癌的风险。不知道这种现象是不是只发生在某个患者身上，也不知道 PHTS 患者的脂肪瘤或 PHOST 损害是否会发生恶性转化，在临床上可以看到这些肿瘤术后可以再发。
影像学
一项纳入 20 例 PHTS 患者的研究，前瞻性进行了脑 MRI，发现７例有脑部畸形，包括 Lhermitte–Duclos 病、脑膜瘤、血管畸形和海绵状血管瘤。另一个纳入 23 例存在白质异常的 PHTS 患者的研究，脑 MRIs 回顾性研究显示存在白质损害或是血管周围间隙增大。
鉴别诊断
鉴别诊断要根据患者的年龄和临床表现与相应疾病进行鉴别。
1. 儿童伴有巨头畸形和发育延迟
根据美国医学遗传学委员会推荐，如果儿童表现为多处畸形且不符合任一明确综合征、或是明显的非症候群性发育延迟、或是自闭症，一线检查应进行染色体微阵分析。
神经纤维瘤病（NF1）、结节性硬化病（TSC）和 Sotos 综合征都可表现为巨头畸形、发育延迟或是皮肤损害、色素沉着。咖啡样牛奶斑在某些 PHTS 患者中也有表现，但不清楚是否频度高于普通人群，据观察咖啡样牛奶斑的数量达不到 NF1 中所见。
2. 错构瘤性息肉
SMAD4 或 BMPR1A 突变患者表现为幼年性息肉增生，且癌症风险增加，但不具有 PHTS 的全身并发症。弥漫性胃肠道神经节瘤病可见于成人 NF1 或多发内分泌肿瘤 2B（MEN2B）的患者，PHTS 的神经节瘤病具有息肉样外表，NF1 和 MEN2B 有一些临床表现与 PHTS 有交叉（NF1 良性皮肤损害，MEN2B 粘膜损害），评估每种疾病相关特征有助于各种综合征的鉴别。
3. 早期发作的癌症:PHTS 和遗传性乳腺卵巢癌综合征和林奇综合征的癌症谱有交叉，由于上述二种情况的发生频度高于 PHTS，许多 PHTS 患者早期癌症发作时才会进行相关检查，实际上这也是合理的，但如果同时检查多个风险基因对存在多种可能性诊断时是更合理的。
病理学
错构瘤定义是局部结构异常，大体形态上与肿瘤相似，甚至镜下结构也与肿瘤有相似之处，主要是由发育异常所致，正常的组织成分以不正常的比例混合。以往描述的 PHOST 损害主要是错构瘤。
早期 CS 患者颜面及颜面外皮肤活检研究未发现病毒成分的证据，大多数颜面活检显示的异常主要是滤泡样结构，伴有柱状和叶状的毛囊瘤、角化性毛囊瘤和伴有滤泡过度增生的乳头状瘤病毒样的肿瘤。颜面外损害也是乳头状瘤病毒样的损害伴有过度角化的乳头状瘤、棘皮瘤和纤维瘤。
对各种肿瘤进行免疫组化（IHC）染色研究试图鉴定胚系 PTEN 突变，就象对林奇综合征常规免疫组化检查一样。PTEN 蛋白的完全缺失可见于 PHTS 患者的乳头状肾癌和甲状腺癌。IHC 方法检查肿瘤 PTEN 用以评估 PHTS 风险，仍需要进行大型前瞻性研究，用以确定是否敏感、特异且符合花费效益比。
分子病理学
PTEN 基因具有 1 个中心启动子区域和 9 个外显子，全长蛋白包括 403 个氨基酸，编码磷酸酶、C2、PDZ 和二个 PEST 区域。其中心启动子区域包括雄激素受体和 p53 结合区域，在磷酸酶区域有 2 个 ATP 结合域，其中一个含有催化剂中心区域。
每个外显子可以包括所有类型的突变如错义突变、无义突变、拼错、缺失等，缺失可以跨越 1 个或几个外显子，甚至是整个基因及周围的基因组区域。因此实验室检测 PTEN 突变时要考虑进行 MLPA 检查以发现较大的缺失或重复。
作为脂酶，PTEN 的主要作用是抑制 Akt。PTEN 的脱磷酸作用可使三磷酸磷脂酰肌醇（PIP3）转化为二磷酸磷脂酰肌醇（PIP2），当 PTEN 突变时则导致 PIP3 过多，引起 Akt 下游结构性活化，细胞生长增加、凋亡减少。
遗传学
PHTS 是常染色体显性遗传，青少年时期就可 100% 外显，只是程度不同。至少 10% 的患者是新发病例，也有报道可高达 44%。文献中有 3 例患者证实存在镶嵌性体突变，所以即便父母检查结果阴性，儿童也可能会是阳性结果，对先验者的有风险的同胞进行检查，可能对诊断和治疗有帮助。
治疗
具有 PHTS 症状和特征的患者应当由遗传学家进行评估，具有 PHTS 家族史者也要在检查前进行遗传学评估，任何遗传学检查都应当包括检查前后的咨询。使用克利夫兰 PTEN 风险评估工具有助于临床医师判断什么时候进行遗传学评估或进行遗传学检查。该工具能根据个人史和体格检查结果计算任何人的先验风险。
PHTS 诊断后，进一步找相应专科的医师进行检查诊断是非常有必要的。患者和其初级医疗保健提供者、遗传学小组间的协作对治疗非常有益。除了遗传学，患者还会获益于如下领域专家的检查治疗：内分泌、胃肠道、皮肤、高危乳腺癌、妇科肿瘤、神经病学和儿科发育学。PHTS 早期诊断的主要获益是通过各种检查减少因为患癌风险引起的并发症和死亡率。
治疗推荐包括如下：
1. 乳腺
女性应当咨询乳腺专家，最迟在 30 岁时开始其检查计划，对有早发乳腺癌家族史的女性，检查开始时间应较家族中最年轻发病患者的年龄还要提前 10 年（如果家族中最年轻的患者 35 岁，那么检查在 25 岁开始）。PHTS 患者乳腺癌风险为 87%，超过了美国癌症协会规定的 25% 就应进行 MRI 监测。一些患者希望进行预防性乳腺切除。
2. 甲状腺
诊断后就应进行甲状腺超声检查，如果结果正常则每年进行一次。通常来说儿童甲状腺癌是罕见的，但有报道最年轻的甲状腺癌患者仅有 6 岁，进行甲状腺超声检查可以早期诊断，治疗后患者获益最大，因此应该在儿童期就进行甲状腺超声检查。
3. 肾脏
除非出现症状需要进行相应的肾脏影像学检查，推荐肾脏肿瘤检查开始时间在 40 岁，每 2 年重复一次。
4. 子宫内膜
PHTS 女性应接受关于子宫内膜癌症状体征的教育，鼓励她们关注是否有异常出血。与妇瘤医师多联系、采用超声检查或是子宫内膜活检都是选择之一。生育后可行预防性子宫切除，特别是因为乳腺癌而服用他莫昔芬治疗或预防的女性。
5. 结直肠：
除非出现症状，推荐 PHTS 患者在 35 岁时行基线结肠镜检查，重复检查的间隔取决于息肉的量和类型，具体应由具有胃肠道息肉增生经验的专家确定。同时有几种腺瘤的患者需要在一年内重复镜检，只有几个过度增生息肉的患者至少 5 年内不需要重复镜检。关于是否进行上消化道内镜的检查应当根据患者的症状由胃肠道专家决定。
6. 皮肤
PHTS 患者存在一些特征性损害时应当考虑每年就诊皮肤病专科并进行监测。如果皮肤损害考虑有恶性可能或是高度困扰患者则推荐移除。一些患者移除损害的部位损害重新生长，并在愈合时可能出现过多的疤痕。
7. 中枢神经系统
对于无症状的 PHTS 患者并不推荐常规脑部检查。患者应接受 Lhermitte–Duclos 病相关症状和体征的教育（惊厥、颤抖、头痛、平衡困难），也要接受脑血管畸形（剧烈头痛、二耳间有飞快移动的声音）相关症状和体征的教育。一旦出现上述症状应当立即就诊。
8. 血管
不推荐全身 MRI 或是其它检查用以发现 PHOSTs 或其它血管损害。患者应当接受各种损害特征（红色或是蓝色或是紫色肿胀，突然出现或逐渐出现，可伴有疼痛）的相关教育，出现症状时要进行血管异常的检查，推荐具有治疗 PHOSTs 经验的专家进行诊疗。
