来自美国 Harlem 医院哥伦比亚大学内科和外科医生学院外科的 Ofikwu 医生等，报告了一例集 5 种肿瘤于一身的罕见弥漫性特发性肺神经内分泌细胞增生患者，并介绍了其诊疗经过和近况。文章发表在近期的 Case Rep Surg 杂志上。
弥漫性特发性肺神经内分泌细胞增生（DIPNECH）是一种罕见的疾病，文献中报道的患者仅有 100 例。该病的特点是患者从气管到终末气道的整个呼吸道内，出现肺神经内分泌细胞（一种特化的上皮细胞，PNEC）的原发性增生。DIPNECH 的表现形式多种多样，其中包括散在分布的神经内分泌细胞（NEC）弥漫性增生、小结节、或线样增生等。
DIPNECH 通常见于中年的不吸烟女性，并以咳嗽、呼吸困难和喘息为主要症状。在这里，我们报告一例因 DIPNECH 症状伴双侧肺结节和左侧肺门淋巴结肿大而就诊的 45 岁不吸烟女性患者的诊治经过。
值得注意的是，该患者还伴有转移性肺类癌、左侧乳腺乳头状癌、左肾大嗜酸粒细胞瘤和血管平滑肌脂肪瘤，及提示为结节性硬化症的脑皮层结节。
患者先后接受了电视辅助胸腔镜手术（VATS）、改良乳腺癌根治和乳腺重建术、根治性肾切除术等手术。而目前，在两年多的随访期内，其大部分时间都无症状。
弥漫性特发性肺神经内分泌细胞增生知多少
弥漫性特发性肺神经内分泌细胞增生（DIPNECH）是一种最近才受到重视的罕见疾病，其相对较新、且常被误诊。该病由 Aguayo 等在 1992 年首次报道。世界卫生组织（WHO）于 1999 年将其作为神经内分泌细胞瘤谱系中的一种原位肺病变，而纳入肺肿瘤的分类中。
在该分类表中，这些包括了病变超出基底膜、且最大尺寸 ＜ 5 毫米微小瘤和 ＞ 5 毫米结节在内的 DIPNECH，被归类为肺神经内分泌肿瘤（NET，其也被称为类癌），且被视为类癌的癌前病变。而类癌又可分为属低级别肿瘤的典型类癌，和属中级别肿瘤的非典型类癌。
DIPNECH 好发于不吸烟的中年女性。在进行肺功能试验时，其多表现为与闭塞性细支气管纤维化或支气管扩张患者相似的、以阻塞为主的通气模式。大多数 DIPNECH 患者就诊时的症状为干咳和劳力性呼吸困难，且常被误诊为支气管哮喘或慢性支气管炎等。
DIPNECH 的治疗包括全身和吸入性使用糖皮质激素、支气管扩张剂和肺切除术等。其临床结局可从症状改善到恶化，而有很大差异。
病史简介
患者是一位 46 岁的非裔美国妇女，不吸烟。有干咳、呼吸困难和喘鸣史数年，偶有胸痛。在本次就诊的四年前，患者曾在其初级保健医师（PCP）处就诊，当时使用沙丁胺醇治疗前、后的呼气峰流速（PEFR）分别为 145 和 180，患者被诊断为过敏性鼻炎和哮喘，并在 PCP 的持续续随访下，使用了沙丁胺醇吸入剂和抗组胺药治疗。
患者的结核菌素试验（PPD）皮肤试验为阳性，但随访胸片没见明显异常。期间，患者的年度性乳房 X 线筛查，曾发现其右侧乳房有三个良性囊肿，但无其它异常。
一年后，由于患者因呼吸系统症状急性发作而反复急诊，PCP 又为其实施了更为激进的哮喘治疗计划。几周后，在其年度妇科检查时，医生发现其左侧乳房外上象限可触及一个 2 × 3 cm 的肿块，但没有相关的腋窝淋巴结肿大。
该肿块的穿刺活检结果显示为乳头状癌，雌激素受体（ER）90% - 95% 阳性、孕激素受体（PR）65% - 70% 阳性、Her2/Neu 受体（HER2）IHC 1+ 阴性，Ki - 67 ＜ 10% 阳性。
术前乳腺 MRI 和乳房 X 线检查显示，其右侧乳房十二点位置存在多簇微小钙化灶，怀疑为恶性肿瘤；其左侧乳房 12 点和 6 点位置也有簇状微小钙化灶。右侧乳房簇状微小钙化灶及左侧乳房十二点位置簇状微小钙化灶的立体定向活检结果显示，右侧乳腺为纤维囊性改变和导管增生，左侧为乳腺癌。
为确定患者病变程度而进行的腹部和骨盆 CT 扫描显示，其左肾上极存在一个中心坏死的 3.5 厘米大小肿块、左肾中部有一个较小的外生性病变、左侧髂翼存在骨岛或硬化区、有限的肺底部视野内显示有多个亚厘米级的结节灶。这些结果似乎支持为原发性肾肿瘤伴不明原因的肺结节或转移性肾癌。
CT 引导下的左肾肿块活检结果显示出提示为肾大嗜酸粒细胞瘤的大嗜酸粒细胞性肾细胞瘤特征。患者的 CEA 为 1.5ng/mL（正常 ＜ 5ng/mL）；CA-125 为 3.7（正常 ＜ 35）；CA-19-9 为 27.29（正常 ＜ 39.6）。
随后胸部 CT（图 2）显示其前纵隔部有一个三角形的软组织密度影；双肺有多发性结节，其中最大者位于右上叶，大小为 1.5 cm，并伴有左侧肺门淋巴结肿大和左下胸部很小的局限性胸膜增厚。正电子发射断层扫描成像（PET）显示，这些肺结节和左肺门区，以及左肾肿块呈高摄取状态（图 1）。针对右肺最大结节进行的 CT 引导下经皮肺穿刺活检（TTNBx），没发现诊断价值。
图 1 胸部 PET CT 图像
图 2 胸部 CT 图像，显示双肺有多个亚厘米级的结节
针对 PET CT 图像（图 4）的多学科会诊提出，其肺部病变可能是转移性肾细胞癌或乳腺癌，或未知原因的原发性肿瘤，并认为通过手术对最大的肺结节进行楔形切除，是获得诊断的最佳途径。
随后，医生通过双侧 VATS，切除了其左侧肺门 2 cm 大的淋巴结及右下肺叶结节，并实施了右肺中叶楔形切除术（RML）。术后，患者恢复良好，并于三天后出院回家。左肺门淋巴结及右肺中、下叶结节病理检查均显示为类癌阳性。肺标本内也看到了多发性类癌微小瘤、弥散神经内分泌细胞增生和支气管扩张。
显微镜下，其肺部和淋巴结肿瘤均显示出带有盐和胡椒样染色质的类器官和骨小梁样组织生长。每 10 个高倍视野下的最高有丝分裂数为 1，且未见坏死组织。这些结果与典型类癌的表现一致。
鉴于患者存在乳腺癌和肾肿瘤病史，又对相关标本进行了免疫组织化学染色（IHC）研究。结果显示，其细胞角蛋白（弱）、细胞角蛋白 7、突触素、嗜铬粒蛋白、甲状腺转录因子 1（TTF-1）（弱）为阳性，但 Napsin、PAX8、GFDFP15、ER、PR、Mammaglobin 和 CDX2 为阴性。
图 4 PET CT 图像的多学科视角
随后，患者接受了左侧乳房切除术和前哨淋巴结活检。病理结果显示其前哨淋巴结内未见恶性肿瘤，左侧乳腺标本为分化良好的低级别多灶性 DCIS。IHC 研究结果与其以前的乳腺活检结果相似，但没关注其 DCIS 的侵袭性。
患者也接受了针对其左肾肿瘤的腹腔镜下根治性左肾切除术。其病理结果表现为以实性生长和管状及巢状模式生长的大嗜酸粒细胞瘤。其大嗜酸粒细胞瘤呈 CK18、CK7、CD10、c-kit、消旋酶和 PAX8 阳性，但波形蛋白、TTF1、Napsin、嗜铬粒蛋白和突触素为阴性。第二个肿瘤以梭形细胞为主，且 SMA 和 HMB45 为阳性、CK 为阴性，表明其为血管平滑肌脂肪瘤。
考虑到 DIPNECH 与 1 型多发性内分泌肿瘤及合并肾血管平滑肌脂肪瘤的结节性硬化症（TSC）之间的关系，该患者后来又进行了脑部的 MRI 检查。flair 序列结果显示，其右顶叶皮层下白质存在高信号病变，而这可能是结节性硬化症的皮层下结节（图 3）。
随后，患者又接受了全身性的奥曲肽扫描，结果显示，除了此前已提及肿块外，其双侧颈前部也存在肿块。细针穿刺活检（FNAB）显示该肿块为良性病变。但患者拒绝做进一步的侵入性检查，以获得其组织学诊断。
图 3 脑部磁共振成像，显示皮层下肿块
总之，该患者存在双侧弥漫性特发性肺神经内分泌细胞增生、肺类癌并纵隔淋巴结转移、和与之无关的左侧乳腺癌伴分化良好的多灶性 DCIS、左肾肿瘤、前颈部肿瘤，以及可能的结节性硬化症。
病例讨论
1999 年，WHO 对 DIPNECH 的定义为，肺神经内分泌细胞以散在分布的单个细胞、小结节/神经内分泌体、或线性增生方式发生的广泛增生。这些增生细胞可以局限于支气管上皮层内，也可能以微小瘤的方式形成局部的腔外增殖，或导致类癌的发生。
该定义包括了神经内分泌细胞增生及伴或不伴相关气道纤维化的微小瘤形成患者；并特别指出，患者不应存在可能与反应性神经内分泌细胞增生相关的其他病症。从定义中可以看出，DIPNECH 本来就与典型类癌的发生存在关联。而在事实上，人们也普遍认为，DIPNECH 可能是典型类癌的一种癌前病变。此外，在 2004 的 WHO 肿瘤组织学分类中也有这方面的表述。
在 Davies 等的病例系列中，共有三例患者与不典型类癌相关，且其中一例存在多发性内分泌腺瘤。据本文作者所知，其是首例出现经典 DIPNECH 临床表现且伴转移性类癌和多个不相关的肿瘤的 DIPNECH 患者。而本文中的患者，除了 DIPNECH 之外，还伴有乳腺乳头状癌、左肾大嗜酸粒细胞瘤和血管平滑肌脂肪瘤，以及一个尚未获诊断的颈部肿块，这更是绝无仅有。
Nassar 等针对所有以英语报道的 DIPNECH 患者所进行一项 6 年期电子文献检索发现，这些患者的年龄范围介于 36 - 76 之间，其中 92% 为女性，且 67% 为不吸烟者。
所有患者在获得诊断前数天到数年内出现咳嗽、呼吸困难和喘息的比例，分别为 71%、63% 和 25%。而其肺功能检查显示阻塞性通气障碍和影像学检查发现肺结节的比例，则分别为 54% 和 63%。这些均与本文中报告的患者相一致。
2011 年，Grozinsky-Glasberg 等针对文献报道的所有 100 例 DIPNECH 患者进行的回顾性分析，也发现了与上述类似的临床表现模式，且大多数患者的病情较稳定。就像本文中的患者一样，自获得诊断后，其症状多稳定而无明显进展。事实上，该患者的症状是如此稳定，以致在细针穿刺显示其最近发现的颈部肿块为良性细胞时，已不想再接受进一步的评估检查。
一些综述文献已经提到这样的事实：许多 DIPNECH 患者常被误诊为支气管哮喘和其他呼吸系统疾病而接受治疗。当患者肺部出现结节时，又容易被认为是转移瘤。据文献报道，有 21% 的 DIPNECH 患者伴有支气管扩张，且有 88% 的患者需要外科肺活检，来获得其疾病的组织学确认。
本文患者在获得 DIPNECH 伴转移性类癌的组织学诊断后，我们曾认为其乳腺和肾脏部位的肿块，也为转移性类癌。但如上所述，免疫组织化学和组织学研究显示，其乳腺肿块是 ER+、PR+、HER2/NEU-、和 Ki67-乳头状癌；其肾脏肿块的 TTF-1、Napsin、嗜铬粒蛋白和突触素表达为阴性，且不符合类癌的组织学表现，而这些都与转移性类癌的猜想不符。
相反，DIPNECH 患者的神经内分泌细胞，应该对神经内分泌细胞相关标记物（如突触素、嗜铬粒蛋白和 CD56）呈阳性反应。而且 Davies 等也报告 9 例 DIPNECH 患者的 TTF-1 呈弱阳性表达。这促使我们得出其乳腺癌和肾癌不是转移性类癌，而是不同和独立肿 瘤的结论。
该患者多发的癌症与肿瘤，使我们推测其可能存在家族性或遗传性易感性，以致其出现了良性、原位癌和恶性等不同成分肿瘤集于一身的状况。患者否认其直系或旁系亲属中有类似的症状或家族史，但我们并不能排除其家庭中存在具有类似表现的亚临床患者。令人遗憾的是，由于患者的其他家庭成员都不住在美国，所以没能对其亲属进行评估和可能的基因检测。
DIPNECH 患者的管理主要是密切随访。尽管外科治疗的作用还不完全清楚，但该病的治疗原则仍然是：在疾病早期，及早进行手术干预；当疾病有转移时，主要行姑息治疗。其治疗策略包括使用全身性及吸入性糖皮质激素、支气管扩张剂，以及肺切除术等。
值得注意的是，最近有关肿瘤生长分子信号转导途径的研究显示，类癌和其他神经内分泌肿瘤患者存在 Ras 信号激活异常，而这可能有助于研发出治疗该病的新型免疫调节剂。
例如，最近有研究报告，舒尼替尼（一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂）可以改善胰腺 NET 患者的生存。此外，也有研究发现，mTOR 抑制剂依维莫司单用或联用生长抑素类似物，对晚期 NET 显示出令人鼓舞的疗效。这两种药物治疗胰腺 NET 的成功，提示针对血管生成和/或 PI3K/Akt/mTOR 通路的研究，可能是谋求该病治疗进展的重要策略。
Swigris 等曾报告，4 例随访 2 - 14 年的 DIPNECH 患者具有良好的长期预后。所以，我们期待本例患者的长期预后也能如此。
重点梳理
1. 随着高分辨率 CT（HRCT）使用的增加及人们认识的提高，DIPNECH 的诊断率近年有大幅增加，但这种独特疾病的误诊率仍然很高。
2. 尽管大多数该病患者都有相对稳定的临床过程，但仍有一些 DIPNECH 患者可能长期处于病态状况。
3. 对该病保持高度警惕及密切随访，仍然是其早期诊断和患者病态症状管理的关键。
