放化疗骨髓抑制的机制及治疗

发病机制：正常情况下，骨髓内细胞的增殖、成熟和释放与外周血液中粒细胞的衰老死亡、破坏和排出呈相对恒定状态。某些肿瘤在其治疗过程中破坏了这种平衡，即出现白细胞减少甚至全血细胞减少。各种放射线对骨髓的抑制多见于肿瘤放射治疗中及放射治疗后。放射线不仅可使骨髓抑制，而且可以直接杀伤粒细胞或引起染色体改变，其微循环的改变往往在相当时间内得不到恢复。放疗增敏作用的化疗药物如DNR，ADM等在增加放疗敏感性的同时，也增加了副作用。由于骨髓和淋巴组织增殖旺盛，分化程度低，对放射线高度敏感，所以骨髓损害程度取决于放射剂量的大小、照射范围和部位、照射时间等．放疗所致的骨髓抑制远较化疗为轻，主要影响粒细胞系，大面积可影响BPC。绝大多数抗癌药物，均有不同程度的骨髓抑制，常为剂量限制毒性。化疗药物(抗肿瘤药物)可作用于癌细胞增殖周期的不同环节，抑制DNA分裂增殖能力，从而起到对肿瘤的治疗作用。但由于化疗药物缺乏选择性，在杀死大量肿瘤细胞的同时亦可杀死不少正常骨髓细胞，尤其是对粒细胞系影响最大，从而出现骨髓抑制，见白细胞减少，甚则全血细胞减少。肿瘤病人在化疗中随着化疗药物在体内累积量的增加，其骨髓抑制也逐渐加重。多数抗癌药物的骨髓抑制，出现于用药后1-3周，持续2-4周恢复。但HN2抑制淋巴细胞，却发生在给药后24小时。亚硝脲类的骨髓抑制出现较迟，最低值见于第3-4周，恢复期亦长约6-8周。多数药物以抑制WBC为主，伴血小板BPC相应下降，少数药物如MMC，CBP以抑制BPC为主。联合化疗除注意骨髓储备功能外，应避免骨髓毒性叠加的药物并用，或适当减少并用时的剂量。由于粒细胞和血小板的半衰期短，而红细胞的半衰期较长（120天）。故红细胞系干细胞的减少情况不容易在外周循环池中表现出来。

诊断：查血常规即可发现。

临床表现及治疗：

1．化疗引起贫血的防治

1) 补充铁剂　鼓励病人多休息，防止发生体位性低血压，必要时吸氧使血氧饱和度≥90%，进食含铁丰富的食物， 加强营养。多数患者虽然血清铁及血清铁蛋白正常， 但存在着铁代谢紊乱，主要为铁的利用障碍。应用重组人促红细胞生成素( recombinant human　erythropoietin， rHuEPO ) 治疗， 即可解除铁利用障碍， 从而有效地消耗体内储存铁。如果总铁量不足，势必使红系造血亦受到一定限制。根据临床观察， 包括网织红细胞和造血功能检测， 若血清铁< 100Lg/L ， 单用铁剂血红蛋白(Hgb) 不升， 给予rHuEPO ， 同时补铁效果显著。至于对铁剂如何选用， 最近，Ballard 等前瞻性随机对照研究，认为口服硫酸亚铁或每周注射右旋糖酐铁100 mg 均不如单次输注总剂量的右旋糖酐铁的效果好， 总剂量=4.08 ×体重(kg)×[ 15- 开始治疗时血红蛋白的值(g% ) ]mg。

2) 输血指征　肿瘤病人贫血多为慢性起病和骨髓功能低下所致，Hgb 100 g/L 以上时无输血指征。Hgb< 85 g/L 时，应结合病人的临床表现，如极度疲劳、头晕头痛、心动过速、低血压及心脏缺血表现，可考虑输浓缩红细胞。Hgb<70g/L，且血容量正常时，通常需输注浓缩红细胞，只有肿瘤病人有活动性出血，需要同时补充血容量和红细胞时，才考虑输全血。

3) 促红细胞生成素　随着EPO 基因工程产物rHuEPO 的合成，EPO 开始广泛用于化疗相关性贫血的治疗。应用目的有： (1) 用于合并贫血的肿瘤患者可以为其顺利完成化疗提供保障；(2) 化疗的同时使用rHuEPO 可以预防贫血发生；(3) 治疗化疗后出现的贫血；(4) rHuEPO 与其它造血细胞刺激因子合用对缓解化疗所致的多源性骨髓抑制具有协同作用；(5) 骨髓移植治疗过程中，对患者预处理后同时应用rHuEPO 和粒细胞集落刺激因子(G-CSF)或粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF) 以增加造血干细胞的动员量，缩短骨髓移植后造血功能恢复时间。应用rHuEPO 须符合如下条件，红细胞比(Hct)<30%或Hgb<90g/L 加上以下5项中的任何一项：(1) 正在接受化疗或放疗；(2) 骨髓受肿瘤侵犯；(3) 骨髓异常增生综合征(MDS)；(4) 转铁蛋白饱和率< 20%； (5) 血清铁>100 ng/ml。rHuEPO 剂量为100～150 U/k，每周3 次，2～4 周后起效，如果二周内Hct 增加4%，则剂量减少50%，如果4～6周后Hct 增加< 5%～ 6% 应提高剂量50%。最大剂量不超过300 U/k g， 每周3 次。治疗过程中应每周测定Hct 直至超过30%，若Hct 已>36%或Hgb达到120g/L 以上，可考虑停药。

2．抗癌药物引起血小板减少症的防治

血小板<100×109/L 可诊断为血小板减少症。血小板低于50×109/L 时，存在出血的危险性，可有皮肤、黏膜出血； 低于20×109/L 时， 有自发性出血的高度危险性； 低于10×109/L 则极高度危险。

1) 一般处理　处理血小板减少症时， 应注意以下几点： (1) 血小板< 50×109/L 时， 应减少活动， 预防损伤， 避免搬运重物， 防治便秘； (2) 维持收缩压在18.7 kPa (140 mmHg)以下， 预防颅内出血； (3) 避免使用非甾体消炎药或含有阿司匹林的药物； (4) 避免肌肉注射等创伤性操作， 操作后必须局部按压5～ 10 分钟以上；(5) 一过性血小板减少时可考虑应用小剂量糖皮质激素； 血小板低于20×109/L 或有出血时可考虑输注血小板； (7) 输血小板后发生寒颤时应及时使用哌替啶。

2) 输血小板的指征　输血小板依然是治疗血小板减少症的标准方法。一般血小板低于20×109/L时， 有指征输注血小板， 但也有学者认为血小板10×109/L 以下时才考虑输血小板。血小板输注1～ 4小时后， 应评价血小板增加数量， 每输1 单位血小板一般会增加5～ 10×109/L 。

3) 血小板生成素( thrombopo ietin， TPO) 　重组人血小板生成素( rhTPO ) 已进入临床， 它能降低患者因化疗所致血小板减少症的严重度和持续时间；减少输注血小板量， 具有明显促进血小板恢复作用。Vadhan 等报道29 例妇科肿瘤患者接受rhTPO 治疗， 其合适剂量为1. 2 Lg/kg， 隔日1 次， 共4 次。没有液体潴留、呼吸困难、心律失常等不良反应， 其中1 例出现轻度的抗体滴度升高。白细胞介素-11 已被美国食品药品管理局(FDA ) 批准用于临床， 也能减轻患者因抗癌药物所致血小板减少症的严重度和持续时间， 减少血小板的输注量， 促进血小板的恢复。国产商品名"巨和粒"，1.5mg/只，常用剂量为50 Lg/kg。主要毒副反应有液体潴留、呼吸困难、心律失常等。

3．抗癌药物引起中性粒细胞减少症的防治

细胞周期特异性药物引起中性粒细胞最低值为第7～14天， 一般8 天后可恢复； 而细胞周期非特异性药物引起中性粒细胞最低值为第10～14 天， 第21～ 24 天恢复。周围白细胞低于4×109/L 称为白细胞减少症。中性粒细胞绝对计数低于2×109/L 为中性粒细胞减少症。中性粒细胞绝对计数低于0.5×109/L ，称中性粒细胞缺乏症。中性粒细胞减少症患者体温超过38℃， 常称中性粒细胞减少性发热。有时发热是唯一的可靠体征。常见的感染部位有呼吸道、皮肤黏膜、肛周、会阴、尿道以及各种导管、引流管放置处， 也可伴有口腔炎、中耳炎、支气管炎、肺炎等继发感染。中性粒细胞缺乏症起病急骤， 易在2～ 4 天内发生严重的细菌感染。口腔、咽喉、直肠、肛门、阴道或子宫等黏膜均可有坏死性溃疡，并迅速进展至脓毒血症。中性粒细胞缺乏症引发脓毒败血症时， 若不及时处理死亡率极高， 必须引起足够的重视。

1) 一般处理　中性粒细胞减少症的处理重在预防。减少由外源性微生物引起感染的危险性， 避免接触不卫生的水果、蔬菜和其它植物、动物及其排泄物、疫苗接种过的人或患有传染性疾病的病人( 如水痘、带状疱疹、流感及普通感冒等)。医护人员检查病人前必须洗手， 严防交叉感染。病人应养成良好的卫生习惯， 注意饮食卫生， 做到饭后漱口及口腔护理， 加强大小便后会阴部清洁， 每天洗澡。预防皮肤和黏膜的创伤， 正确处理伤口。中性粒细胞减少症伴发热或缺乏症的处理应注意以下几点： (1) 仔细检查并尽可能发现感染病灶及感染； (2) 常规进行尿、血培养、中心静脉置管或可疑感染部位的培养； (3) 拍摄胸片， 每天或隔天检查血常规； (4) 经验性应用广谱抗生素，根据药敏试验结果更换抗生素。常规治疗中一些常用的口服药物：

①地榆升白片 能刺激骨髓造血，促进造血干祖细胞增殖分化，增加血细胞的生成数量，有效提高白细胞减少症患者的白细胞水平。放、化疗可导致肿瘤患者骨髓抑制，其造血微环境也会受到破坏。地榆升白片能防止放、化疗对骨髓造血细胞DNA的损伤，并且具有保护造血微环境的作用。临床观察中发现，在放、化疗开始时即配合地榆升白片使用，用于防止因放、化疗引起的白细胞减少症，起到了良好的疗效

② 利血生、鲨肝醇、维生素B

③ 茜草双酯 系茜草有效成分茜草酸衍生物，能加速成熟白细胞释放，促进造血干细胞增殖和分化

④ 小檗胺 系小檗属植物分离得到的一种双苄基异喹啉类生物碱，能促进造血功能，增加末梢血白细胞

⑤ 中医常用升白复方制剂有愚鲁汤、保元汤、十全大补口服液、六味地黄口服液、升白丸、乌鸡白凤丸。

2) 严重骨髓抑制采用CSF＋常规药物治疗 　基因重组人粒细胞集落刺激因子( rhG-CSF ) 有惠尔血(Filgrastim ) 和格拉诺赛特(Granocyte) 等进口产品，较国产粒生素、瑞白、吉姆欣、特而立等效果好。本药的主要作用：(1) 刺激骨髓CFU-G 向成熟粒细胞分化、增殖；(2) 促进骨髓成熟粒细胞向外周血释放；(3) 激活成熟粒细胞的功能，延长其寿命；(4) 刺激骨髓造血干细胞向外周血释放。

由于骨髓造血细胞并不均处于增殖期，一般抗癌药引起的骨髓抑制并不严重，但少数抗癌药如：烷化剂、亚硝脲类药物对增殖及不增殖的造血细胞均有影响，容易引起严重的骨髓抑制。因目前尚无有效的预防方法，所以，当白细胞降至正常以下要积极采取有效治疗，确保患者在短期内升至正常范围内，完成肿瘤治疗的预期目标。轻度的骨髓抑制可以采用口服常规升白细胞药物来治疗。例如利血生、鲨肝醇、茜草双酯以及一些中药复方制剂地榆升白片，升白丸、乌鸡白凤丸、健脾益肾冲剂、长安升白冲剂、升白片、参芪片、养血升来治疗。当病人发生严重骨髓抑制，应采用粒细胞集落刺激因子治疗。同时各种护理措施是必不可少的。心理因素可以致病，而疾病又反作用于人的心理状态，由于白细胞下降患者要停止化疗，此时患者抵抗力低，食欲下降，容易乏力；患者易产生焦虑，情绪低沉，细致的心理护理可以帮助患者从这种困境中解脱出来，愉快接受治疗。　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　４．常用药物

临床上治疗骨髓抑制的药物种类繁多，这里做一简要归纳供参考。

1）中药

益气健脾药能提高机体免疫功能； 滋阴补血药可保护骨髓功能， 增加外周血液的白细胞、血红蛋白及血小板。①中草药及有效成分　常用预防和治疗白细胞减少的中草药有： 人参、黄芪、党参、女贞子、鸡血藤、枸杞子、地黄、川芎、苦参、刺五加、茜草、灵芝、三颗针、淫羊藿等。能升高白细胞中药有效成分主要为多糖类(枸杞、银耳、云芝、淫羊藿、人参多糖等)、生物碱类(小檗胺、去甲斑蝥素、苦参总碱、千金藤素等)、皂苷类(人参皂苷、绞股蓝总皂苷、黄芪苷等)、挥发油类(莪术油、茴香烯等)。②中医常用升白复方制剂有愚鲁汤、保元汤、十全大补口服液、六味地黄口服液、升白丸、乌鸡白凤丸、健脾益肾冲剂、长安升白冲剂、升白片、参芪片、养血升白胶囊、大花罗布麻胶囊、蜂龄胶囊等。

2）化学药物

利血生、鲨肝醇、维生素B 为促核酸代谢物， 升白作用同时也有促进肿瘤生长作用， 故宜慎用。小檗胺系小檗属植物分离得到的一种双苄基异喹啉类生物碱， 能促进造血功能， 增加末梢血白细胞。茜草双酯系茜草有效成分茜草酸衍生物， 能加速成熟白细胞释放、促进造血干细胞增殖和分化， 对化疗所致白细胞减少者增加白细胞作用优于利血生、鲨肝醇、维生素B， 并与它们有协同作用肌苷、茴香烯、核苷酸、氨肽素等也有一定的升白作用

3）新型升白药

①rHuGM-CSF　此系采用基因重组技术用大肠杆菌产生人粒细胞/巨噬细胞集落刺激因子， 是非糖基化的水溶性蛋白质。

②rHuG-CSF　本品是含175 个氨基酸的非糖基基化糖蛋白， 除了在大肠杆菌中表达所需另加一个氨基末端甲硫氨酸外， 其氨基酸序列与人体G-CSF 自然序列一致。它可诱导嗜中性粒细胞产生大量的循环嗜中性粒细胞， 明显增加嗜中性粒细胞计数， 减少粒细胞减少的持续时间， 可因此减少抗生素应用时间。正常情况下， 新产生的成熟粒细胞5d 进入循环池，而应用rHuG-CSF 后大约1d 进入循环池。使用rHuG-CSF， 患者WBC 恢复正常平均需3－4d。

③灵杆菌素　系基因突变菌中具有强力升白作用的刺激造血生长因子， 能强烈刺激机体产生多种内源性集落刺激因子， 刺激骨髓造血细胞增殖分化， 增加外周血白细胞数量， 增强白细胞功能， 激活机体非特异免疫防御系统， 增强巨噬细胞活性， 提高机体特异免疫功能。500 多例肿瘤患者临床验证，其升白作用与惠尔血(rHuG-CSF) 相当， 而促进免疫功能更明显。动态观察发现， 在用药24h 后升白作用最为明显。

④升白欣　其主要成分是白细胞增多素， 是一种多克隆细胞因子诱生剂， 能够有效刺激机体产生多种高效细胞因子， 包括G-CSF， GM-CSF， IL-1， IL-2 等， 相当于多种细胞因子联合应用。白细胞回升至正常值的平均所需时间为3－2d。本品主要副作用为发热和局部疼痛， 对症处理多可缓解。

⑤地榆升白片 能刺激骨髓造血，促进造血干祖细胞增殖分化，增加血细胞的生成数量，有效提高白细胞减少症患者的白细胞水平。放、化疗可导致肿瘤患者骨髓抑制，其造血微环境也会受到破坏。地榆升白片能防止放、化疗对骨髓造血细胞DNA的损伤，并且具有保护造血微环境的作用。临床观察中发现，在放、化疗开始时即配合地榆升白片使用，用于防止因放、化疗引起的白细胞减少症，起到了良好的疗效。