人类微生物组学计划指出“有害菌”可在人体内生存而并不引起疾病

科学家正致力于一项宏大计划：“绘制出”生活在健康人体内和体表的所有不同微生物图谱，（科学家）已经获得了一些引人注目的发现，包括有害菌可以在健康者体内生存并与宿主和其他非致病菌共存这一事实。

这个星期就能看到人类微生物组计划（HMP）几篇论文的发表，包括两篇发表在Nature和两篇发表在PLoS ONE上的文章。

微生物组是指寄居在人体的所有微生物的总和：包括多于人体细胞1到10倍的，以万亿计的微生物。这些微生物寄居身体的每一个角落和缝隙中，通常情况下它们是友好的，因为它们可以帮助消化食物，强化免疫系统和抵抗危险病原体。

位于Boulder科罗拉多大学前沿生物研究所的Rob Knight副教授，是两篇Nature文章的共同作者。他告诉记者微生物组仅占身体质量的1%到3%，但却在人类健康中发挥着重要作用。

微生物组吸引人的特点之一是身体不同部位有不同的微生物群落组成，其差异性堪比海洋与荒漠之间微生物群落的差异性。

Knight说：“通过较好理解这种微生物差异性，我们可以开始寻找疾病的基因标志物。”人类微生物组计划另一个让人好奇的发现是即使是健康人也携带少量有害菌，但在身体健康时它们不引起疾病，它们只是与有益菌共存。Knight说我们现在需要找出原因：是什么原因使病原体变得致命的？

人类微生物组计划

人类微生物组计划（HMP）协会是由来自于80个研究中心的200多位研究者组成的共同组织，由美国国立卫生研究院（NIH）资助，开始于2007年。许多科学家现在把人体看做“超有机体”，当人体和微生物细胞作为一个整体共存时，采集到的样本远远大于，它们作为部分存在时采集到的样本。HMP的隐含观点是：因为微生物组比基因组更具可变性，且容易被改变，这就给“量体裁衣”的个性化治疗，个体化用药一个合理的出发点。Knight说HMP已经从许多人身上留取了微生物组标本，为了更好地了解差异性及在复杂微生态群中的微生物如何共同工作。

2009年由Knight领衔的科罗拉多大学和圣路易斯华盛顿大学医学院的研究小组，在Science上发表了第一张展示身体不同部位细菌差异性的图谱。在这项研究中，他们从9名志愿者身体的27个部位通过拭子取样，并且发现我们人类具有个体化的微生物群，在不同部位间变化很大：我们前额的标本与我们脚部、肚脐和鼻部的标本显著不同。

研究微生物组的新方法

在最近发表的2012年研究中，HMP的研究者采集了242位健康美国人的微生物组样本：标本在三个不同时间点采集三次，129男性在身体的15个部位采集，113为女性在身体的18个部位采集。这些部位包括皮肤、鼻子、嘴、肘部和直肠。

这项计划的重要特点之一是研究者们用来鉴定微生物的方法。他们逐个样本地一起纯化分析所有人类和微生物的DNA，而不是分离培养每个微生物，有超过5000个样本。分析时他们用DNA测序仪和计算机来寻找只存在于细菌中的基因信号。这些信号来自于细菌的核糖体RNA基因的不同，这些基因帮助细菌组成细胞结构和产生蛋白。利用这些研究者可以追踪到不同种类细菌的标签。利用细菌标签HMP研究者可以忽略人类基因组序列而专注于细菌DNA。

另一个他们采用的方法称为“宏基因组”测序。这种方法可以测定整个微生物群落的DNA序列，例如允许研究者研究微生物群落基因中编码代谢能力的（基因）。

HMP研究者确定了超过10000个定居与人体微生态系统中的细菌种类。Knight说他们相信他们已经发现了健康美国人身上81%到99%的微生物属。

一个重要发现是身体各部位微生物群落的完全不同，例如，牙齿上的微生物与唾液中的就不同。微生物变化最大的标本来自于皮肤，这也许没什么令人惊奇的，因为皮肤是身体和外界的主要屏障。

在Nature上的研究之一，由华盛顿大学的Jeffrey Gordon博士领衔，研究者发现与诸如马拉维和委内瑞拉等其他国家相比，美国人肠道细菌有显著的不同，无论成人还是孩子均是如此。

Knight说对于人类微生物组从婴儿期到成年期，在身体的不同部位和不同的国家是如何发展的这一问题，他们仅仅知道点皮毛。

他说他们对以下问题特别感兴趣：非西方人为什么不患典型的西方生活方式相关的疾病，这些疾病包括：哮喘、过敏、肥胖症、肠炎。

另一个有意思的发现是：影响人类代谢的基因，大多数来自于微生物组而不是人类基因组。

人类基因组有大概22000个编码蛋白的基因，但人类微生物组有大约8百万个独特的编码蛋白的基因。

结果就是，如果我们的肠道里没有细菌，我们就无法消化食物和吸收重要的营养。并且，肠道细菌不只是分解食物及其组份，例如蛋白，脂肪和糖类，它们还产生有益的成份，如维生素和消炎物质。从肠道过程的复杂性中，HMP研究者发现另外一个值得注意的地方：代谢过程中微生物的分布，而不是微生物的种类完成了这些工作。例如，健康肠道中总包含帮助消化脂肪的细菌，但这一工作并不是每次都有同一种菌完成：研究者说细菌之间会彼此“替班”一样。

新的研究也证实之前小规模研究的结论：患病期间人类微生物组的组成发生了改变。当病人生病或服用抗生素时，微生物组的细菌种类会答题改变，一种或者另一种细菌会受到影响。然而，最终，微生物组会找到一种新的平衡，尽管之前的组成并未完全恢复。

不明原因发热的儿童

发表在PLoS上由华盛顿大学儿科学教授Gregory A Storch领衔的研究，检查了突然不明原因发热儿童鼻部和血液中的微生物，种现象在3岁以下儿童中非常常见，通常给予抗生素作为预防，但这种做法也是有问题的，因为这有助于产生耐药性。

研究者在这项研究中发现，与对照组无发热儿童相比，发热儿童标本中含有更多种类的病毒，其中的一些是新病毒。

然而发热是集体抵抗致病病毒的一种方法，这项研究显示即使无发热的儿童也携带病毒，虽然数量较少。

这为进一步研究发热与不发热儿童之间病毒感染的差异提供了舞台，导致了微生物组知识在临床新的应用，研究者说。

在粪便标本中发现的新微生物

在另一篇PLoS的研究中，来自基因组研究所和三藩市加利福尼亚大学的研究者，从11个健康人大便标本中发现了之前未知的微生物型（分群单位）。

虽然他们仅发现了少量的这种未命名的微生物，研究者说这些微生物可能很普遍，因为他们在不同人（的标本中）发现了这些微生物。

未来的HMP研究

HMP研究者正在计划临床研究，寻找微生物组与疾病之间的联系。这些研究包括：检测怀孕期间阴道微生物组的变化；研究微生物组在溃疡性结肠炎，食管癌和克罗恩病中发挥的作用；进一步研究不明原因发热儿童鼻孔中的病毒DNA；调查银屑病，皮炎和免疫缺陷中皮肤的微生物组；并且了解微生物组是怎样影响诸如儿童腹痛和肠炎等儿童疾病的。