研究发现大脑干细胞的‘管家’机制

来自哥伦比亚大学医学中心(CUMC)的研究人员近日发现一条调控大脑干细胞保留和释放的分子信号转导通路。这一发现为理解神经系统的正常和异常发育提供了新的见解，同时该发现也将为神经疾病和神经损伤的再生治疗开辟新的思路。该项研究由Anna Lasorella博士和Antonio Iavarone博士的两个实验室共同努力完成，研究成果在线发表《自然细胞生物学》杂志（Nature Cell Biology）。

以最近研究为基础的该项研究表明：干细胞存在于特殊的“壁龛”(或“小室”)，或特定的微环境中，以保证和维持它们自身的不断更新、生长。

哥伦比亚大学医学中心(CUMC)病理学和神经病学教授、资深合作研究员Antonio Iavarone博士说：“从这项研究中，我们了解到：当干细胞离开它们所处的特殊的‘壁龛’时，它们就会失去自身原有的干细胞特性，而开始分化为特定的细胞类型。”CUMC病理学和儿科学助理教授、哥伦比亚干细胞创始成员之一、资深合作研究员Anna Lasorella博士说：“尽管我们已经取得了一定的进展，但是调控干细胞和它们所处‘壁龛’之间相互作用的信号通路，却仍一直是研究道路上的一个障碍。”

在大脑内，干细胞所处的特殊‘壁龛’位于毗邻脑室的区域，脑室即大脑内充满脑脊液的空间。‘壁龛’内的神经干细胞(NSCs)是受到精细调节的，在足够的细胞向大脑特定区域释放以满足分化为各种神经细胞所需的同时，也会保留足够的储备干细胞以维持其自身持续不断地更新、生长。

在之前的研究中，Iavarone和Lasorella博士曾一直将目光集中于一种称作Id（抑制分化）的蛋白质分子，该分子可以调控各种干细胞特性。他们后来所做的研究也正是为弄清楚这种Id蛋白质分子是如何维持干细胞特性的。研究小组为此制做了一种转基因小鼠，这种转基因小鼠大脑内神经干细胞(NSCs)的Id蛋白质表达被沉默掉，或者编码该蛋白的基因被敲除掉。结果发现在该蛋白缺如的情况下，这种转基因小鼠出生后24h内即死亡。对其大脑的进一步研究发现其大脑内神经干细胞(NSCs)增殖能力显著下降，而且干细胞的数量也明显减少。

通过对这种转基因小鼠大脑内的NSCs研究，揭示了Id蛋白质分子直接调控一种称作Rap1GAP蛋白的生成，而这种Rap1GAP蛋白会再反过来控制Rap1（一种主要的细胞黏附调控因子）。研究人员发现Id-Rap1GAP-Rap1信号通路对于NSCs黏附于它们所处的特殊的‘壁龛’，以及NSC自我持续不断更新的维持起到非常关键的作用。Iavarone博士说：“也许还存在其他相关的信号通路在发挥同样的作用，但我们相信这一条信号转导通路是最关键的一条。此外，也有极充分的理由相信该信号通路在其他种类的干细胞中也发挥着类似的作用，现在我们实验室目前正努力着手这一衍生问题的研究。”

Lasorella博士说：“这是一个很新的想法。在该项研究之前，普遍的观点认为是‘壁龛’人为划定的某一特定部分借助释放某种化学趋化物质来调控NSCs，比如细胞因子类物质。不过，我们的研究证实干细胞的某些特性才有赖于该机制来维持。”

Iavarone博士说：“在目前的这些研究成果应用于实际的临床治疗之前，还需要进一步做许多的研究工作。多项研究表明NSCs对于像缺血性卒中或神经退行性疾病等所造成的神经细胞损害有效。如果我们清楚了如何操控这些信号通路来决定干细胞的命运，那么在不久的将来，我们或许能够为达到某种治疗目的来人为地控制NSCs的特性及其定向分化过程。”

Lasorella博士补充说：“另一方面需要明确的是：是否大脑内癌症干细胞的特性也是通过这种Id蛋白质分子来维持。实际上，无论是正常的干细胞还是癌症干细胞，它们在某些特性和功能上都有相通的地方。由于癌症干细胞极难治疗，因此，如果能明确这些信号通路，那么或许可以找到对大脑恶性肿瘤更为有效的治疗方法。”

纽约Presbyterian医院/哥伦比亚大学医学中心Herbert Irving综合癌症中心主任Stephen G. Emerson博士补充道：“很好地理解干细胞分化、发育为成熟细胞的信号通路，会有助于最终寻找高效、低毒的癌症治疗方法。这项精彩漂亮的研究开创了以一种完全出人意料的方法来治疗大脑肿瘤的新天地。”。