《NCCN临床实践指南（2009版）》之专家视点：非霍奇金淋巴瘤
北京大学临床肿瘤学院 北京肿瘤医院淋巴肿瘤科 宋玉琴 朱军
《美国国立综合癌症网络（NCCN）非霍奇金淋巴瘤（NHL)临床实践指南（2009版）》（以下简称《指南》）比较重要的内容更新涉及三方面：引入成熟B细胞和T/NK细胞淋巴瘤免疫表型诊断流程图、原发皮肤B细胞淋巴瘤诊疗、乙型肝炎病毒（HBV）复燃诊治。
NHL免疫表型诊断流程
为了以最佳性价比和更快捷的流程进行淋巴瘤病理分型、提高确诊率，《指南》增加了NHL的免疫表型诊断流程图，这也是NCCN的NHL指南首次纳入病理诊断流程。
B细胞淋巴瘤
按照该诊断流程，首先应该辨别淋巴瘤细胞的B细胞或T细胞来源。B细胞抗体（CD19、CD20、CD79a、PAX5）阳性者，可根据肿瘤细胞大小和形态分为小B细胞、中等B细胞、大B细胞和原发皮肤B细胞四组，各组再依据免疫组化结果进一步分型。
⒈小B细胞组包括慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）、滤泡淋巴瘤（FL）、套细胞淋巴瘤（MCL）、脾边缘区淋巴瘤（SMZL）、结外边缘区淋巴瘤（MALT型）、结内边缘区淋巴瘤（NMZL）、毛细胞白血病（HCL）和淋巴母细胞淋巴瘤（LPL），检测CD5、CD10、CD23、CD25、CD103可鉴别。
⒉中等B细胞组包括弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）、MCL-母细胞样变异型、伯基特（Burkitt）淋巴瘤（BL）以及介于DLBCL和BL之间难以分型的B细胞淋巴瘤（U-DLBCL/BL），检测CD5、CD10、BCL2、BCL6、IRF4/MUM1、Ki-67可鉴别。
⒊大B细胞组包括2008年《WHO淋巴系统恶性肿瘤分类》中其他DLBCL亚型、MCL-多形性变异型，以及介于DLBCL和经典霍奇金淋巴瘤之间难以分型的B细胞淋巴瘤（U-DLBCL/CHL）,检测CD5、CD10、BCL6、IRF4/MUM1可明确分型。
⒋原发皮肤B细胞淋巴瘤包括原发皮肤边缘区淋巴瘤（CMZL）、原发皮肤滤泡中心性淋巴瘤（PCFCL）和原发皮肤DLBCL腿型，除了检测CD10、BCL2、BCL6、IRF4/MUM1，还推荐检测滤泡树突细胞标志CD21/CD23，PC-DLBCL腿型呈CD21/CD23（-）。
T/NK细胞淋巴瘤
T细胞抗体（CD2、CD3、CD5、CD7）阳性、B细胞抗体阴性者，可根据肿瘤细胞形态和发病部位分为间变细胞型、皮肤型（非间变细胞性）、结外型（非皮肤性）、结型四组。
⒈间变细胞型包括：间变淋巴瘤激酶（ALK）+间变大细胞淋巴瘤（ALCL）、ALK-ALCL、成人T细胞白血病/淋巴瘤-间变大细胞型（ATLL）、肠病相关T细胞淋巴瘤（EATL）、原发皮肤CD30+T淋巴细胞增生性疾病（LPD，包括淋巴瘤样丘疹病和原发皮肤间变大细胞淋巴瘤），推荐检测CD30、CD15、PAX5、ALK、EBV及其编码的小RNA（EBV-EBER）鉴别之。
⒉皮肤型（非间变细胞性）：包括LPD、蕈样霉菌病/Sezary综合征（MF/SS）、皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤、原发皮肤γδT细胞淋巴瘤（γδTCL）、原发皮肤CD8+侵袭性嗜表皮细胞毒T细胞淋巴瘤（AECTCL）、原发皮肤CD4+中/小T细胞淋巴瘤、结外NK/T细胞淋巴瘤鼻型（ENKTCL）、外周T细胞淋巴瘤非特指型（PTCL-NOS）、母细胞浆细胞样树突细胞肿瘤（BPDC），检测CD2、CD5、CD7、CD4、CD8、CD30、CD56、βF1、细胞毒颗粒蛋白（如穿孔素、颗粒酶B、TIA1）、EBV-EBER可鉴别。
⒊结外型（非皮肤性）：包括ENKTCL、EATL、肝脾T细胞淋巴瘤（HSTCL）和PTCL-NOS，检测CD5、CD7、CD4、CD8、CD30、CD56、βF1、细胞毒颗粒蛋白、EBV-EBER可鉴别。
⒋结型：包括ATLL、血管免疫母T细胞淋巴瘤（AITL）和PTCL-NOS，检测CD10、BCL6、PD1、CD4有助于鉴别。
体会
2001年《WHO淋巴系统恶性肿瘤分类》的问世极大地促进了淋巴瘤基础、病理和临床研究的发展。2008年新的WHO分类系统更为详尽复杂，淋巴瘤被进一步细化为近80种病理类型。由此，临床医师和病理学家产生了新的困惑：是否有必要进行如此繁复的分类？该分类对临床治疗是否有实际指导意义？如何以最简洁的流程和最低的费用为患者提供最准确的诊断，并符合目前临床的实际诊治需求？
例如，2008年的WHO分类虽然将DLBCL分为16种亚型，但是目前仅有原发纵隔大B细胞淋巴瘤和原发中枢神经系统DLBCL的临床特征和预后具有明显的异质性，因此其治疗原则和方案有别于其他亚型。原发皮肤B细胞淋巴瘤虽然少见，但是CMZL和PCFCL具有良好的预后，对其鉴别诊断有助于在提高治愈率的同时降低治疗强度，改善患者生活质量。外周T细胞淋巴瘤几个主要亚型的临床治疗进展缓慢，基本局限于CHOP或CHOP类方案，预后也没有根本性改善，对这一组患者是否需要按照WHO分类细化病理分型有待商榷。
应该看到，尽管《指南》提出了NHL的免疫表型诊断流程，但是其与目前的临床实际需求尚有较大差距。假以时日，或许大部分NHL的临床治疗将会依据病理亚型逐渐特异化，但是这是一条漫漫长路，需要临床医师和病理医师共同求索。
原发皮肤B细胞淋巴瘤的诊疗
原发皮肤B细胞淋巴瘤是指病灶局限于皮肤、未侵及其他部位的B细胞淋巴瘤。
CMZL、PCFCL表现为皮肤红色斑丘疹、结节，溃疡罕见。CMZL病灶多见于四肢，PCFCL则多见于头部。这两种类型的皮肤B细胞淋巴瘤均呈惰性病程，进展缓慢，可自发缓解。可单纯观察或给予局部治疗，也可给予利妥昔单抗和干扰素治疗。对病变广泛者可进行化疗，治疗强度不宜过大，如侵及皮肤以外部位则应遵循FL的治疗原则。10年总生存率（OS）>90%。
PC-DLBCL腿型预后较差，10年OS低于50%，应给予积极治疗。局部病变可行局部放疗±化疗，病变广泛者可全身化疗±局部放疗，推荐给予R-CHOP方案。若侵及皮肤以外部位应遵循DLBCL的治疗原则。
乙肝病毒复燃的防治
《指南》指出，乙肝病毒表面抗原（HBsAg）或乙肝病毒核心抗体（HBcAb）阳性的淋巴瘤患者，在化疗和利妥昔单抗治疗期间易发生HBV再激活、肝功能异常甚至肝衰竭死亡，因此应该监测病毒负荷量并预防性给予抗病毒治疗。可选择拉米夫定、恩替卡韦、阿德福韦等药物治疗，治疗期限尚不明确，但是在化疗或利妥昔单抗治疗结束6个月内均属于HBV再激活高危期。尚未发现丙型肝炎病毒负荷量升高对化疗和利妥昔单抗治疗的不利影响，但是仍然建议监测病毒负荷量。
体会
利妥昔单抗和（或）化疗后导致HBV病毒再激活的病例时有发生，很多文献也报告淋巴瘤合并HBV感染的发生率明显高于其他肿瘤。因此，根据作者医院的经验，推荐在治疗前对所有淋巴瘤患者进行感染筛检，HBsAg+或HBcAb+的患者应该预防性接受抗病毒治疗，并常规检测乙肝病毒负荷量，HBV DNA拷贝数＜104/μl是接受利妥昔单抗和（或）化疗的安全底线。在抗肿瘤治疗全程及化疗结束后至少半年内，仍应持续抗病毒治疗和监测HBV DNA拷贝数。
其他
在关于CLL/SLL的更新方面，《指南》将“B淋巴细胞计数＜5×109/L、符合CLL免疫表型、淋巴结＜1.5 cm、无贫血及血小板减少”定义为单克隆性B淋巴细胞增多症，建议予以观察，但其中约1/3的病例可进展为CLL。既往认为，CLL的高危因素主要包括Rai分期、淋巴细胞倍增时间、β2微球蛋白（β2-MG）以及骨髓侵及情况。现在认为免疫球蛋白重链可变区（IgVH）基因突变状态以及细胞遗传学异常更具有预后价值，尤其是染色体17p缺失（17p-）。64%的17p-患者存在p53突变，这种突变会影响氟达拉滨和喷司他丁的疗效，患者中位生存时间仅32个月，显著低于其他CLL患者。因此，《指南》依据CLL患者有无17p-分别制定了治疗策略和方案，对17p-细胞数>20%的患者首选临床试验。
