PNAS：侵略性前列腺癌风险与人类基因组两处基因缺失相关

根据在线发表于美国国家科学院院刊(PNAS)的研究显示，研究人员已经确定了人类基因组中两个遗传性基因缺失与前列腺癌的发生有关。由康奈尔大学医学院领导，布莱根妇女医院（美国）、因斯布鲁克大学附属医院（奥地利）合作的研究显示，凭借继承的变异基因，男性患前列腺癌的可能性高3-4倍。

研究人员发现，一个基因缺失可影响已知基因的功能，其他基因的缺失似乎控制一连串的基因。这些缺失的基因确定是在非编码区的基因，之前被认为是“垃圾DNA”。研究结果显示，在人类基因组中，不管是蛋白编码区还是非编码区的拷贝数变异 (CNVs)，都在侵略性前列腺癌和一般癌症的发生中扮演着不可忽视的特殊的作用。康奈尔大学医学院肿瘤病理学Home T. Hirst Professor，研究主要作者Mark A. Rubin博士解释说：“我们过去认为只有编码蛋白的基因是引起疾病的原因，但是通过这个研究显示，基因非编码区的遗传信息似乎在癌症的发生中也具有重要的作用。”

CNVs与下列疾病有关：自闭症、帕金森氏病、阿尔海默茨氏病、精神分裂症、智力低下、神经母细胞瘤（脑肿瘤的一种类型）。Rubin博士说：“这项研究表明，还有其他的癌症可能与CNVs有关。”意大利特兰托大学综合生物学中心助理教授、康奈尔大学医学院计算生物医学研究所兼职助理教授，共同主要研究者Francesca Demichelis博士解释说：“研究结果显示，拷贝数变异对癌症有重要影响。”根据Demichelis博士所说，研究发现的两个基因变异不单是侵略性前列腺癌的起因。“这些变异可能连同在男性早期生活的其他因素一起导致前列腺癌的发生。”

在男性生命的某个阶段，有1/6的男性将受前列腺癌的影响，而家族史是它最大的危险因素。由于前列腺癌的遗传特性，研究人员开始去寻找某些DNA，与健康的男性相比，这些DNA在前列腺癌患者的基因中明显地复制或者出现缺失。研究团队分析了来自奥地利蒂罗尔早期前列腺癌检测计划的男性人群的血液样本。这个计划是设计用来尽可能早地发现前列腺癌，从1993年起对住在蒂罗尔地区的年龄在45—70岁间的男性以检查前列腺特异抗原(PSA)为手段进行筛查。研究人员也检查了患前列腺癌的男性和PSA升高但活检未显示患有前列腺癌的男性。此外，为了确定是否有一个危险因素，他们检查了这些男性的生殖细胞系变异，因为一些PSA升高的男性患病，而其他的没有。在美国，他们对来自蒂罗尔的无关联癌症的867名男性和1036名对照组男性的血液标本进行分子水平研究。

研究团队确认了两个CNVs，它们在患侵略性前列腺癌男性和未患癌症的男性间有明显差异。在美国另一组有800名患者参与的研究中也出现了这个结果。在检查两个变异体对实验室细胞的影响之后，研究团队发现它们能增强肿瘤细胞生长和侵袭的能力。根据Demichelis博士所说，变异是DNA的小部分缺失引起基因过度表达。研究团队发现，由于变异体缺失引起过度表达的基因是MGAT4C，它可诱导癌症细胞的生长、扩散能力。Demichelis博士解释说：“遗传该变异的男性比未遗传者患前列腺癌的可能性高4倍。有趣的是，在转移的前列腺癌和局限型比较中，我们发现MGAT4C出现明显的过度表达。”

虽然研究人员不知道其他基因变异的作用，但他们相信它可触发其他一连串的基因。根据他们的推算，如果遗传了变异，男性患前列腺癌的可能性将高3倍。此外，推算的结果显示，在所有人群中，这两个变异的发生率在1.5%—3%之间，虽然他们在诊断为侵略性前列腺癌男性中更为普遍。Demichelis博士说：“因为基因编码变异，MGAT4C，我们就能够解释观察到的有大量高风险基因表达的转移的人类样本。”

为了开发一个广泛的DNA测试用来作为诊断性工具，研究团队当前正寻找其他的变异，来帮助临床医生确定哪些前列腺癌患者将可能进展到晚期阶段。Demichelis博士解释说：“如果发展成侵略性前列腺癌的风险被认为很高，我们也可能利用这样一个DNA测试来进行化学干预。这只是新策略的一个开始。虽然它不足以替代PSA，但是可确定其他风险因素。”如Rubin博士所说：“在这个新研究领域，我们开始意识到遗传基因变异数目的不同，这不仅是为什么我们看到对药物不同或者各种各样的反应，也是为什么会患病。这是第一个研究显示，这些变异可能能解释癌症的敏感性。研究的新方向是让我们去研究前列腺癌发生初始的生物学特征。”（丁香）