随着原发性醛固酮增多症被广泛地认为是高血压相关和非高血压相关的常见病变，科学家对它的病因及其影响的研究兴趣仍然继续着。2011年关于该病潜在的基因紊乱和其心血管后遗症的病理生理学的研究出现了几个重大的突破。
原发性醛固酮增多症有遗传学基础并不是什么新观点。在1966年最先被报道，这种罕见的糖皮质激素可治性家族性I型醛固酮增多症（FH-I）的发生是由于遗传了一个包含CYP11B1调控元件的融合基因（一个编码甾类11β-羟化酶而受促肾上腺皮质激素（ACTH）调控的基因），并且从CYP11B2编码序列（一个编码醛固酮合成酶并主要受血管紧张素II调控的基因）。这一融合基因的表达导致ACTH调控的醛固酮合成过多。小剂量的糖皮质激素能抑制融合基因表达和改善原发性醛固酮增多症及高血压。
融合基因和野生型CYP11B1一样，均在肾上腺皮质的束状带（ZF）表达。因此通常局限于球状带（ZG）的醛固酮合成酶在ZF发生活性异常。和ZG相比，缺少合成皮质醇前体必须的17α-羟化酶，皮质醇可以成为ZF中醛固酮合成酶的底物。因此皮质醇可以转化成“类固醇混合物”（18-羟皮质醇和18-氧皮质醇），其水平在FH-I患者中是升高的。
第二种被发现的家族性醛固酮增多症（FH-II）既不受糖皮质激素抑制也和融合基因突变无关。大约30%的FH-II患者为单侧原发性醛固酮增多症（大部分由于醛固酮腺瘤[APA]），剩下的为双侧（双侧肾上腺增生[BAH]）。FH-II的遗传学基础仍然不清但几乎肯定是异质的；已发现一些家族性病例可能和染色体7p22的位点有关。
2011年Mulatero和他的同事在300位被连续诊断为原发性醛固酮增多症患者中排除那些可疑或被诊断有家族性原发性醛固酮增多症的患者后，评估了家族性高醛固酮血症的发生率。融合基因测试发现2位（0.7%）患者为FH-I。剩下的298位患者中，199位患者的亲属同意通过血浆醛固酮/血浆肾素活性比值（ARR）测试进行生化筛选，其中阳性的患者通过盐水灌注试验来确定和排除诊断。分析结果显示：12位患者中至少有一位患病的亲属，因此出现FH-II的发病率至少为6%（几乎是FH-I的10倍）。发病率甚至可能更高，因为既不是所有患高血压病的家庭成员进行ARR测试，也因为家庭成员的测试是不确定的（因为另外54位患者被归类于不能确定的一类）。
在原发性醛固酮增多症的遗传学基础一个主要的重大突破中，Choi和同事报道22位APA患者中的8位发现KCNJ5（编码内向整流的钾通道）的体细胞突变（Gly151Arg 和Leu168Arg）。之前已在一个美国家庭的患者中查明了一种新的家族性原发性醛固酮增多症（FH-III），其为KCNJ5的三系突变（Thr158Ala）。患病的父亲和两个女儿表现出非常严重的原发性醛固酮增多症，他们有从儿童期开始的高血压、低钾血症和显著升高的醛固酮及抑制的肾素水平。FH-I患者的18-羟皮质醇和18-氧皮质醇水平升高，而且升高的程度更高。然而原发性醛固酮增多症并不被糖皮质激素抑制，并且也不表现融合基因突变。肾上腺切除发现明显的ZF弥漫性增生，其中一个女儿的双肾上腺总重达到了81g（正常<12 g）。
在基因数据库中还没有三系KCNJ5突变的报道。Choi等人发现这三个氨基酸的置换物和通道的选择性过滤器很贴近，并且在人胚肾（HEK293T）细胞表达时和选择性K+通道的缺失有关。这些研究提示KCNJ5突变通过增加Na+通道的渗透性而使个体出现慢性肾上腺皮质细胞膜去极化，因而出现胞外Na+离子浓度远高于K+浓度。结果导致Ca2+内流，便进一步上调了醛固酮合成和细胞增殖的相关酶的表达。
在正常的肾上腺中，野生型KCNJ5的表达局限于ZG，但是FH-III患者的ZF出现大量的增生。这些患者显著升高的类固醇混合物水平表明，和FH-I患者一样，其肾上腺细胞能表达醛固酮合成酶和17α-羟化酶，因此有ZG和ZF的分子特征。类固醇混合物水平或肿瘤的细胞组成在APA患者中均未被报道。然而从对FH-III患者的研究基础来看，那些体细胞KCNJ5突变的患者可能有升高的类固醇混合物水平，并且它们的APAs很可能由许多类似ZF的细胞形成。
Gordon等之前描述了APA的两种不同类型。血管紧张素II不应型APA主要由ZF样细胞组成，这种类型的APA患者类固醇混合物水平升高、对直立姿势或注射血管紧张素II缺乏醛固酮反应。管紧张素II反应型APA主要为非类似ZF的形态（ZG或ZF/ZG混合型），并且此类型患者通常有正常的类固醇混合物水平和对对直立姿势或注射血管紧张素II有醛固酮反应。考虑到上述研究发现，KCNJ5突变的APAs很可能是血管紧张素II不应型的一个子类型。进一步比较有突变和没有突变的APAs患者间的组织学、类固醇羟化酶表达、对姿势和/或血管紧张素Ⅱ的醛固酮反应和外周类固醇水平的研究仍然很有意义。
如果KCNJ5突变细胞有ZG和ZF两者的特征，那它的起源是什么呢？KCNJ5突变是有类似ZF的特征（包括组织学、17α羟化酶的表达、类固醇混合物的形成和对血管紧张素II的醛固酮反应缺失），或是类似ZG的特征（醛固酮合成酶表达）？未来的研究应该对这个有意思的问题多些关注。
2011年的其它研究关注了过量醛固酮引起心血管副作用的的潜在机制。在Wu等的研究中，113例原发性醛固酮增多症患者（APA患者87例，BAH患者26例）的内皮祖细胞水平低于55位原发性高血压患者。内皮祖细胞（EPCs）被认为是通过修复内皮损伤来防御心血管疾病。在单侧肾上腺切除后或醛固酮拮抗药治疗过程中脉搏波速度、动脉僵硬度的标志物、高敏C反应蛋白（hsCRP）水平，心血管炎症标记物，和EPC记数均出现下降。总之，这些发现提示原发性醛固酮增多症患者循环醛固酮水平的增加是通过减少EPC数目，部分可能通过提高hsCRP水平间接地激活EPC盐皮质激素受体而导致血管病变。
动物实验显示盐在醛固酮诱导的心血管损伤起到了关键的作用，但是缺少人类的确切数据。在一项21位原发性醛固酮增多症患者和21位匹配的原发性高血压患者的病例对照研究中，Pimenta和其同事在2011年报道原发性醛固酮增多症患者左心室壁厚度更厚、舒张末期直径更大及体积更大。此外，在原发性醛固酮增多症患者中尿钠（饮食盐摄入的标志）与左室壁厚度密切相关且是其独立预测因子，但不是原发性高血压的预测因子。因此在动物研究中，盐摄入似乎与自发性醛固酮过多相互作用从而引起原发性醛固酮增多症患者的心血管损伤。原发性醛固酮增多症患者的血浆醛固酮和左心室尺寸之间未发现的阳性联系，可能是因为在特定的阈值水平上醛固酮更多的是自由发挥作用，而盐产生的是积累的效应。
图1 肾上腺皮质合成类固醇的细胞和功能分区
通常情况下由于类固醇17-α-羟化酶（CYP17A1编码）和11β-羟化酶（CYP11B1编码）的酶活性，皮质醇的产生局限于ZF和ZR。类似地因为醛固酮合成酶（CYP11B2编码）的活性局限于ZG，故醛固酮的产生局限于ZG。在家族性高醛固酮血症I型中，醛固酮合成酶在ZF和ZR也有活性，因为融合基因CYP11B1/CYP11B2获得了来源于CYP11B1的调控元件。因此醛固酮合成酶能够进入皮质醇中作为底物而合成18-羟皮质醇和18-氧代皮质醇。
缩写：ZF，束状带；ZG，球状带；ZR，网状带。
重要进展
家族性高醛固酮血症II型（FH-II）可能占原发性醛固酮增多症病例的6%以上并且大约为FH-I的5-10倍。
KCNJ5系突变和严重的早期起病的家族性原发性醛固酮增多症有关，体细胞KCNJ5突变常见于醛固酮腺瘤。
原发性醛固酮增多症患者的内皮祖细胞的循环水平减少可能导致他们的血管病变的进展。
原发性醛固酮增多症患者的左心室增大程度很大程度上取决于他们的食盐摄入量，限制盐摄入可能降低他们的心血管风险。
原文下载：Towards a better understanding
