通过针对突变靶向治疗（BRAF、MEK及c-KIT靶向抑制剂）及免疫治疗，黑色素瘤已经成为了药物治疗的范例。探讨各种治疗方法的组合是一种挑战，因为其需要科学的理论及与制药工业的合作。但是，挑战与机遇并存，这带来了药物发展的机遇，以此挑战这种“范例”肿瘤的治疗。
在过去的40年里，对黑色素瘤的治疗，除了达卡巴嗪的治疗反应率为10%左右外，没有其他能提高生存率的治疗。在过去的10年里，我们见证了在突变导向的药物发展及免疫调节治疗领域能有效提高生存率的治疗方式的形成。这仅是针对黑色素瘤患者发展科学的生物靶向治疗的美好前景的开始，其对临床有重要的影响，能够极大改变治疗前景。
黑色素瘤的治疗经历了非选择性抑制剂到更具选择性制剂的发展，其中BRAF、MEK及c-KIT抑制剂为此领域的主要作用靶点。BRAF突变是黑色素瘤毒性靶点的最常见和最重要的突变。临床中第一个选择性的BRAF抑制剂为vemurafenib。在2011年的3期随机试验中，这种药物在50%的患者中出现明显肿瘤反应，在超过30%的患者中出现小肿瘤反应。最常见的副作用是关节痛、疲乏和皮肤病变如皮疹、光敏感性、瘙痒和角化棘皮瘤型的鳞状细胞癌，大约出现在20%的患者中。在BRIM-3的3期试验中，vemurafenib用来和达卡巴嗪治疗过的患者比较，显示出vemurafenib能够增加5.3个月的无进展生存期（PFS）。对总体生存期的影响现在还不清楚，很可能与此相似，因为该试验在首次中位分析中为非盲试验，并允许跨越，所以总的生存时间可能由此跨越而有轻微的折衷。
Vemurafenib的治疗反应迅速，在治疗开始内1-2周就会在PET扫描上有明显显示。然而，这种反应的短中值持续时间让人感到失望，基本上所有的患者会出现反复，50%的出现在5-6月，50%的患者出现在6个月后的任何时间。描述不同的药物抵抗机制，主要反应出原始抵抗（一开始就出现）和肿瘤的异质性。
因为BRAF抑制剂导致MAPK通路的再激活和细胞生长因子CRAF的增强，联合BRAF抑制剂和MEK抑制剂可能既延长无进展生存期又减少鳞状细胞癌的出现。2011年这篇联合应用BRAF抑制剂(GSK436)和MEK抑制剂(GSK212)的报道，明显地显示出这种优势。NRAS突变发生在大约20%的黑色素瘤患者，但是RAS在癌症中仍是一个难懂的靶点，没有可用的药物能直接拮抗这种信号活动。MAPK和PI3K通路的双重靶向可能消除NRAS突变的作用。
c-KIT的突变在黑色素瘤中同样很重要，特别是在粘膜和趾端的黑色素瘤可有20-30%的病例中有c-KIT的突变。这些类型的黑色素瘤在西方国家的白人群体中占不到20%，但是在亚洲人群中却超过70%。伊马替尼治疗的反应率和无进展生存率为15-20%，与胃肠道间质瘤抑制剂的活性相比是相当令人失望的，这反应了突变的不同类型。这些突变使黑色素瘤成为一种有着多种通路并能躲过多种药物作用靶向的肿瘤。因此，尽管在一条通路上或不同通路上联合两种蛋白靶向药物治疗已经被探索，联合靶向药物和免疫系统调节药物仍是比较艰难的。
细胞毒性淋巴细胞相关抗原4(CTLA-4)配体是T细胞的负性调节剂；因此，封闭CTLA-4的活性可以提高T细胞的激活和增殖，从而抑制免疫耐受。抗CTLA-4的单克隆抗体ipilimumab现在处于随机的3期临床试验中。单用ipilimumab或联合gp100肽疫苗治疗与单用疫苗对之前治疗无反应的患者相比能够提高总体生存率。当ipilimumab为一线用药与达卡巴嗪联合应用时也被证实能够提高总体生存期（2.1个月），这样在2011年，美国FDA批准了ipilimumab 3mg/kg的剂量作为进展性黑色素瘤的治疗，在一线、二线治疗中对所有的进展性黑色素瘤患者给予每3周四次剂量。在评估联合应用达卡巴嗪与ipilimumab以10mg/kg的量作为一线治疗的关键试验中发现了高比例的肝酶的改变。这个副作用导致了很大比例的患者放弃了此治疗，这被认为是降低ipilimumab作用的原因之一。因为ipilimumab激活免疫反应开始是沉默的，所以在一些患者中有激活迟发亚临床自身免疫反应的风险，导致免疫相关的副作用。这其中主要的有结肠炎、皮炎和垂体病变，所有的这些必须严密监测，因为这些患者可能需要立即应用糖皮质激素治疗。Ipilimumab大概有10%的反应率，但是反应持续时间长，中值约为20个月。在两个试验中都有明显的生存曲线的分离，显示超过3年的反应期，在很多患者中5年后都没有复发，显示出潜在治疗潜力。
患者停止这种治疗的原因可能是ipilimumab的反应需要很长时间，有些甚至在疾病进展6到8周后才有反应，此反应了病灶随后恢复的淋巴细胞浸润。这些发现导致新的免疫相关反应的标准的发展从而能更精确的描述免疫治疗的反应并避免在反应开始前太早的切除治疗。
联合BRAF抑制剂和细胞因子如INF、IL2、GM-CSF和抗血管源性制剂的研究现正处于临床发展阶段。尽管早期报告显示出这些联合治疗能提高反应率，但药物之间的交互作用仍不甚明了，在没有联合什么与怎样联合治疗的生物标记物提供的理论指南下，合理的计划和进程管理仍任重道远。Green等人已经提出了不同的化疗方案能够通过免疫源性细胞死亡（导致递呈抗原和刺激免疫系统）和耐受性细胞死亡（不引发免疫系统反应的坏死，相反导致免疫耐受）。这种方法可能提供联合药物治疗的科学指南。
新的免疫调节药物正处在早期研究阶段。最有前景的是作用于程序性死亡-1受体(PD-1R)的单克隆抗体，其配体(PD-1L)可直接在黑色素瘤细胞表达。在1期试验中显出了明显的反应，而且免疫相关的副作用比ipilimumab治疗组低。基于能够明显提高无复发生存期(RFS)，另一种免疫调节药聚乙二醇干扰素α-2b被FDA批准用于淋巴清扫后淋巴结阳性疾病。
EORTC 18991试验（病例数为1256）已在EORTC 18956试验之前结束，EORTC 18956评估了1388位患者应用中位剂量IFN-α-2b后的结果。在这两个试验中，根据患者结节的状况和有无原发肿瘤溃疡的形成来分类，低肿瘤阶段与出现溃疡与INF治疗改善结果明显相关，最近发表的这些试验的meta分析已被报道。在原发肿瘤有溃疡和IIB期及有限III期（前哨淋巴结阳性），明显降低了（30-40%）RFS相关风险、无远处转移生存期和总体生存期。在III-N2期的患者，这些优势没有体现出来。这些发现强烈显示出溃疡型黑色素瘤是一种不同生物学实体，这将在EORTC 18081试验中评定，EORTC 18081试验将评价聚乙二醇干扰素α-2b对淋巴结阴性的溃疡型原发黑色素瘤的价值。与ipilimumab联合辅助治疗进展期IIIb/IIIc患者的EORTC 18071试验已完成患者的基本权责信息。
在黑色素瘤的治疗上从来没有这么激动人心的时刻。探索所有的潜在的治疗组合是不可能的。这样，我们需要坚持应用合理的方法，例如应用免疫性细胞死亡原理--转变研究程序，寻找免疫治疗与突变导向药物预测结果的生物标记物。如果没有这样的方法，我们可能转向以过时的药物发展为特点的经验主义方式，这在21世纪是不再被接受的。
原文下载：A new paradigm tumor for drug development
