13、免疫调节治疗
2010年更新版指出“免疫调节治疗有望成为治疗慢性乙型肝炎的重要手段”，2005年指南的描述则是“免疫调节治疗是慢性乙型肝炎治疗的重要手段之一”，回首一看，恍若时间倒流。免疫治疗是重要，教科书这么说，王福生教授的文章也这么写，可到如今也没有1个拿得出手的免疫调节药物。胸腺肽α1的研究多年来也没有看到什么进展。抽空，继续学习一下lihai1999版主的免疫学笔记。希望将来免疫治疗“有望”成为慢性乙型肝炎的治疗手段。
14.中药及中药制剂治疗
2010年更新版对中药治疗惜字如金，把2005年指南中提到的唯一的中药制剂“苦参素”也删除了，看来的确需要进一步验证。
15.抗病毒治疗推荐意见
2010年更新版共有6条推荐意见，与2005年有相当大的变动。
第（一）条：慢性HBV携带者和非活动性HBsAg携带者，2010年更新版首先指出“慢性HBV携带者暂时不需抗病毒治疗”，同时指出“应每3~6个月进行生化学、病毒学、甲胎蛋白和影像学检查，若符合抗病毒治疗适应证，可用IFN-?或核苷(酸)类似物治疗(Ⅱ-2)”，特别对“年龄>40岁，特别是男性或有HCC家族史者，即使ALT正常或轻度升高，也强烈建议做肝组织学检查确定其是否抗病毒治疗”。
第(二)条：HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者，2010年更新版指出“普通IFN-?3~5MU，每周3次或隔日1次，皮下注射”，2005年指南的剂量是“5MU”，看来剂量不是越大越好，感染版关于干扰素的很多讨论也涉及到此点。与2005年指南不同是，“普通IFN-?如治疗6个月仍无应答，可改用或联合其他抗病毒药物”，增加了联合治疗这个方法。对于聚乙二醇IFN-a2a和聚乙二醇IFN-a2b，则都指出“疗程1年（I）。具体剂量和疗程可根据患者的应答及耐受性等因素进行调整”。核苷类药物的疗程则以拉米夫定为代表，指出“在达到HBVDNA低于检测下限、ALT复常、HBeAg血清学转换后，再巩固至少1年（经过至少两次复查，每次间隔6个月）仍保持不变、且总疗程至少已达2年者，可考虑停药[84](II)”，与2005年指南相同，但2010年同时指出“延长疗程可减少复发”。
第(三)条HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者，2010年更新版指出“此类患者复发率高，疗程宜长。最好选用干扰素类或耐药发生率低的核苷(酸)类似物治疗”。普通IFN-?和聚乙二醇IFN-a2a疗程均“至少1年。具体剂量和疗程可根据患者耐受性等因素进行调整”。拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦和替比夫定“疗程应更长：在达到HBVDNA低于检测下限、ALT正常后，至少在巩固1年半（经过至少3次复查，每次间隔6个月)仍保持不变、且总疗程至少已达到2年半者，可考虑停药[76]（II）。由于停药后复发率较高，可以延长疗程”。
第(四)条代偿期乙型肝炎肝硬化患者，2010年指南显然比2005年指南更积极，指出“HBeAg阳性者的治疗指征为HBVDNA≥104拷贝/mL，HBeAg阴性者为HBVDNA≥103拷贝/mL，ALT正常或升高”，HBVDNA的标准较2005年指南降低了1个log级，提出“因需要较长期治疗，最好选用耐药发生率低的核苷(酸)类似物治疗，其停药标准尚不明确”。
第(五)条失代偿期乙型肝炎肝硬化患者，2010年指南指出“对于失代偿期肝硬化患者，只要能检出HBVDNA，不论ALT或AST是否升高，建议在知情同意的基础上，及时应用核苷（酸）类似物抗病毒治疗”，语气更加肯定，同时也强调了“知情同意”。2010年指南还指出“因需要长期治疗，应好选用耐药发生率低的核苷(酸)类似物治疗，不能随意停药，一旦发生耐药变异，应及时加用其他已批准的能治疗耐药变异的核苷(酸)类似物(II－2)”，看来，拉米夫定要逐步推出肝硬化治疗的舞台了。
第（六）条核苷（酸）类似物耐药的预防和治疗，是全新的一条。2010年更新版中的提到这5点，都很重要，“1.严格掌握治疗适应证：对于肝脏炎症病变轻微、难以取得持续应答的患者（如ALT正常、HBeAg阳性的免疫耐受期），特别是当这些患者＜30岁时，应当尽量避免使用核苷（酸）类似物治疗。2.谨慎选择核苷（酸）类药物：如条件允许，开始治疗时宜选用抗病毒作用强和耐药发生率低的药物。3.治疗中密切监测、及时联合治疗：定期检测HBVDNA，以及时发现原发性无应答或病毒学突破。对合并HIV感染、肝硬化及高病毒载量等早期应答不佳者，宜尽早采用无交叉耐药位点的核苷（酸）类药物联合治疗。4.一旦发现耐药，尽早给予救援治疗：对于接受拉米夫定治疗的患者，一旦检出基因型耐药或HBVDNA开始升高时就加用阿德福韦酯联合治疗，抑制病毒更快、耐药发生较少、临床结局较好。关于其他药物耐药患者的治疗临床研究相对较少，有关的治疗推荐意见主要根据体外研究结果。对于替比夫定、恩替卡韦发生耐药者，亦可加用阿德福韦酯联合治疗。对于阿德福韦酯耐药者，可加拉米夫定、替比夫定联合治疗；对于未应用过其它核苷类似物者，亦可换用恩替卡韦。对于核苷（酸）类发生耐药者，亦可考虑改用或加用干扰素类联合治疗，但应避免替比夫定和PEG-IFN联合应用，因为可导致外周神经肌肉疾病。5.尽量避免单药序贯治疗：有临床研究显示，因对某一核苷（酸）类发生耐药而先后改用其它苷（酸）类药物治疗，可筛选出对多种苷（酸）类耐药的变异株。因此，应避免单药序贯治疗”。建议大家对这6条重点学习。个人以为，关于救援治疗，写的有些单薄，EASL指南写的更好一些。
16.特殊情况的处理：
2010年更新版共列举了10种特殊情况，这10种特殊情况独立成章，显然，意味着指南制定者对此高度重视，对临床工作指导意义重大，个人以为，该章节是2010年更新版的精华所在，建议大家仔细研读。尤其是第（三）条至第（七）条，及（九）、（十）条，写的很好，原文如下：
“(三)应用化疗和免疫抑制剂治疗的患者
对于因其他疾病而接受化疗、免疫抑制剂治疗的患者，应常规筛查HBsAg；若为阳性，即使HBVDNA阴性和ALT正常，也应在治疗前1周开始服用拉米夫定或其他核苷(酸)类似物。
对HBsAg阴性、抗HBc阳性患者，在给予长期或大剂量免疫抑制剂或细胞毒药物（特别是针对B或T淋巴细胞单克隆抗体）治疗时，应密切监测HBVDNA和HBsAg，若出现阳转则应及时加用抗病毒治疗[105]。
在化疗和免疫抑制剂治疗停止后，应根据患者病情决定停药时间(II-1,II-3)：（1）对于基线HBVDNA＜2000IU/mL的患者，在完成化疗或免疫抑制剂治疗后，应当继续治疗6个月（Ⅲ）；（2）基线HBVDNA水平较高（＞2000IU/mL）的患者，应当持续治疗到和免疫功能正常慢性乙型肝炎患者同样的停药标准（Ⅲ）。（3）对于预期疗程≤12个月的患者，可以选用拉米夫定（Ⅰ）或替比夫定（Ⅲ）。（4）对于预期疗程更长的患者，应优先选用恩替卡韦或阿德福韦酯（Ⅲ）。（5）核苷(酸)类似物停用后可出现复发，甚至病情恶化，应予以高度重视。（6）干扰素有骨髓抑制作用，应当避免选用。
（四）HBV/HCV合并感染患者的治疗
对此类患者应先确定是那种病毒占优势，然后决定如何治疗。如患者HBVDNA≥104拷贝/mL，而HCVRNA测不到，则应先治疗HBV感染。对HBVDNA水平高且可检测到HCVRNA者，应先用标准剂量聚乙二醇化干扰素和利巴韦林治疗3个月，如HBVDNA无应答或升高，则加用拉米夫定或恩替卡韦或阿德福韦酯治疗。
（五）HBV和HIV合并感染患者的治疗
对于符合慢性乙型肝炎抗病毒治疗标准的患者应当实施治疗（Ⅲ）。对一过性或轻微ALT升高（1~2×ULN）的患者，应当考虑肝活检（Ⅱ-3）。
对于未进行HAART治疗和近期不需要进行HAART治疗的患者（CD4＞500／mm3），应选用无抗HIV活性的药物进行抗乙型肝炎病毒治疗，例如聚乙二醇化干扰素α或阿德福韦酯。
对于正在接受有效HARRT治疗的患者，若HARRT方案中无抗乙型肝炎病毒药物，则可选用聚乙二醇化干扰素α或阿德福韦酯治疗（Ⅱ-3）。对于拉米夫定耐药患者，应当加用阿德福韦酯治疗（Ⅲ）。
当需要改变HAART方案时，除非患者已经获得HBeAg血清转换、并完成了足够的巩固治疗时间，不应当在无有效药物替代前就中断抗乙型肝炎病毒的有效药物（Ⅱ-3）。
（六）乙型肝炎导致的肝衰竭
由于大部分急性乙型肝炎呈自限性经过，因此不需要常规抗病毒治疗。但对部分重度或迁延、有重症倾向者，应该给予抗病毒治疗（III）。
HBV感染所致的肝衰竭，包括急性、亚急性、慢加急性和慢性肝衰竭，只要HBVDNA可检出，均应使用核苷（酸）类似物抗病毒治疗[106]（III）。
（七）乙型肝炎导致的原发性肝细胞癌（HCC）
初步研究显示，HCC肝切除术时HBVDNA水平是预测术后复发的独立危险因素之一[107]，且抗病毒治疗可显著延长肝癌患者的生存期[108]，因此，对HBVDNA阳性的非终末期HCC患者建议应用核苷（酸）类似物抗病毒治疗。”
（九）妊娠相关情况处理
育龄期女性慢性乙型肝炎患者，若有治疗适应症，未妊娠者可应用干扰素或核苷（酸）类似物治疗，并且在治疗期间应采取可靠措施避孕（I）。
在口服抗病毒药物治疗过程中发生妊娠的患者，若应用的是拉米夫定或其它妊娠B级药物（替比夫定或替诺福韦），在充分告知风险、权衡利弊、患者签署知情同意书的情况下，治疗可继续。
妊娠中出现乙型肝炎发作者，视病情程度决定是否给予抗病毒治疗，在充分告知风险、权衡利弊，患者签署知情同意书的情况下，可以使用拉米夫定，替比夫定或替诺福韦治疗（III）。
（十）儿童患者
对于12岁以上（体重≥35kg）慢性乙型肝炎患儿，其普通IFN-?治疗的适应证、疗效及安全性与成人相似[53]，剂量为3~6MU/m2，最大剂量不超过10MU/m2(Ⅱ)。在知情同意的基础上，也可按成人的剂量和疗程用拉米夫定治疗，或阿德福韦酯[109]。
17、抗炎、抗氧化和保肝治疗
2010更新版加入了“抗氧化”字样，同时，在药物里面增加了“多不饱和卵磷脂制剂”，删除了联苯双酯。个人以为，“双环醇”也大可删除。
18.抗纤维化治疗
与14章节一样，意思没变，字数减少了。
19.患者随访
无变化。
附1、本指南推荐意见所依据的证据分级，不赘述。
附2、抗病毒治疗应答相关名词解释，2010年更新版增加了原发性治疗失败、病毒学突破、生化学突破、耐药等名词，删除了2005年指南中的联合应答的有关名词。在病毒应答的解释中，尚增加了完全病毒学应答和部分病毒学应答两个名词。在耐药的解释中，增加了基因型耐药、表型耐药、交叉耐药等名词。从中可以体现，本次指南对抗病毒治疗和耐药的高度重视。
附3.慢性乙型肝炎治疗一般流程图：在路径中，2010年更新版以有无肝硬化做为分界点，再次体现了本指南对肝硬化的重视，临床实践中也更具操作性。
指南全文请进入论坛下载
