膀胱癌是最常见的泌尿系恶性肿瘤，具有异质性，预后与进展高度依赖病理特征和肿瘤分期。诊断时约有 4% 的患者出现转移，预后差，最常见转移位置为淋巴结、肺、肝和腹腔，接近一半的转移患者有 3 处及以上的转移。美国的 Wymer 医师在 Clin Genitourin Cancer 杂志上发文描述了一例 T1 膀胱癌患者因吞咽困难发现少见的胃转移。
病例介绍
82 岁男性，冠状动脉疾病、房颤、哮喘病史，无吸烟史，因吞咽困难、黑色柏油样便就诊，食管胃十二指肠镜（EGD）检查发现胃窦部一肿物，细针活检见不典型上皮细胞，疑为粘膜下肿瘤。二周后重复 EGD 及活检，见粘膜下癌，淋巴血管侵犯（图 1A 和 1B），疑诊转移癌，免疫组化 CK7、P63、GATA3 阳性，局部微乳头状形态学特征，符合转移性尿道癌特征。
图 1 胃活检。（A）苏木素-伊红染色切片见粘膜下肿物。（B）苏木素-伊红染色切片见癌症粘膜淋巴血管侵犯。
此时患者柏油便增多，疲乏感加重，出现贫血，重复内镜检查见胃窦部一不出血溃疡。胸部 CT 左肺下叶一 7 厘米肿物，活检显示与尿道肿瘤有相似细胞学特征，但缺少微乳头样结构。免疫组化 CK7 阳性，甲状腺转录因子 1 阴性。腹部和盆腔 CT 见胃弥漫性增厚，膀胱未见异常（图 2）。PET-CT 显示多个器官有高代谢区域，脑 MRI 左侧小脑和大脑损害。
图 2 腹部和盆腔增强 CT.（A）横切面见胃明显增厚。（B）横切面见膀胱无肉眼可见肿物或异常。
4 年前患者因多次肉眼血尿经检查诊断为膀胱癌，经尿道膀胱肿瘤切除（TURBT）证实为 T1 高级别乳头状尿道癌，未侵犯固有肌层，在非侵袭性肿瘤部分有微乳头分化。其后 1 个月再行 TURBT，活检较前出现变化，侵犯固有肌层。
术后患者接受了 6 周膀胱内卡介苗（BCG）诱导治疗，然后进行了一年 BCG 维持治疗。诊断后 17 个月完成了所有治疗，治疗结束后每 3 个月接受膀胱镜检和细胞学检查 1 次，共 1 年，然后每 6 个月 1 次，共 3 年，此次就诊前 6 个月还曾随访一次，未见尿道上皮癌复发迹象。
明确诊断尿道上皮癌后，患者接受吉西他滨和卡铂治疗，以及伽玛刀治疗脑侵犯。2 周期化疗后病情进展，吞咽困难加重，给予了经皮胃造瘘手术，在开始化疗的 3 个月后因呼吸衰竭死亡。
讨论
膀胱癌很常见，其组织学变体很多，微乳头状尿道上皮癌（MPUC）是不常见的一种变体，约占膀胱肿瘤的 0.7%-8%，多数情况下侵袭性成分和非侵袭性成分并存，微乳头成分可能很少，但也可能构成大部分肿瘤。微乳头状分化与预后差、侵袭性临床过程、诊断时进展期分期、高转移潜能有关。
MPUC 可以在正常粘膜下的固有层的淋巴血管间传播，通过膀胱镜和细胞学检查很难发现，膀胱内治疗效果很差。MPUC 隐匿性转移很多，导致疾病迅速进展且临床与病理分期不一致，这可以部分解释本病例的临床表现。超过 50% 的 MPUC 诊断时为 pT3 或 pT4，泌尿专家推荐 T1 期 MPUC 应行膀胱切除术，但以往研究未证实保守治疗和根治膀胱切除术的疗效差别。
GATA3、p63 和 uroplakin II 是尿道上皮起源的最敏感的 3 个标志，多项研究报告传统尿道上皮癌和 MPUC 中 GATA3 的表达模式没有显著差别，因此对判断尿道上皮起源的微乳头癌很有帮助。
p63 对尿道上皮癌诊断也很敏感，但在肿瘤进展、高级别癌和 MPUC 中表达明显减少。uroplakin II 对诊断尿道上皮癌高度特异。由于缺少 MPUC 特异的免疫组化标志，用于区分 MPUC 与其它变体的基因组标志可能会有帮助，值得进一步研究。
转移性尿道上皮癌可发生在许多少见的解剖位置，如皮肤、睾丸、眼部、心脏和肌肉等。胃肠道转移约占转移性膀胱癌的 3%-6%，胃转移只有一次报告，报告中 3 例患者都是通过尸检证实，尚无存活患者膀胱癌胃转移的报道。本病例患者的特点是以胃转移症状为主要表现，不伴有膀胱损害和尿道症状。
总结
该患者诊断时为 T1 期，并接受了恰当的治疗和随访，但仍出现了广泛转移，这种隐匿的复发特质、阴性膀胱镜结果、快速进展的病程都符合 MPUC，说明 MPUC 的侵袭性特征，需要更好的方法尽早鉴别这种少见尿道上皮癌变体。
