BLOOD：如何治疗高危骨髓瘤（综述）

近 25 年来，骨髓瘤（MM）的治疗得到了长足进步，表现在治疗上新的治疗手段的增加，如硼替佐米、来那度胺等，以及相应的分子生物学发展，但高危 MM 患者却不能从新的治疗手段中获益。

高危 MM 患者大约占 15%-20%。这部分患者在初始诱导治疗期间，很大一部分会面临早期死亡或快速复发的困境。其治疗的关键是早发现，并用较强方案维持治疗，包括大剂量化疗（HDT）和自体移植。Kaufman 教授结合自己的临床经验在近期的 Blood 杂志上对高危 MM 的诊断和治疗思路进行了详细阐述。

高危 MM 的辨别

为高危 MM 患者选择治疗方案前，首先应该确定哪部分是高危患者。骨髓瘤的危险因素主要包括以下四个方面：疾病分期、细胞遗传学特征、肿瘤生物学特征以及基因表达谱。

MM 分期目前国际上主要参照国际分期系统 (ISS)。ISS 主要基于β2 MG 和血清白蛋白水平， ISS III 期风险最大（β2-MG ≥ 5.5 mg/mL）。ISS 分期与预后明显相关，ISS Ⅰ期患者中位生存时间约为 62 个月，而Ⅲ期患者中位生存时间仅为 29 个月。

虽然没有结合细胞遗传学改变进行预后分层是其最大缺陷，但 ISS 分期适用于各类人群，包括各种人种及接受移植或新药治疗的患者。临床应用比较简单、操作性强、不需要特殊设备和技术，因此 ISS 分期仍是我国 MM 患者预后分层最重要的因素之一。

利用微阵列基因芯片技术，美国阿肯色大学最早将 GEP 用于 MM 的危险分层，鉴定出 70 个与 MM 的 CR 持续时间、PFS 及 OS 相关的基因（UAMS-70），用上调和下调基因平均表达水平比值的高低将 MM 患者分成高危和低危组。此后国际骨髓瘤基金会 (IMF) 也开发了基于 15 个基因的 GEP 模型（IFM-15），以及之后出现的 EMC-92。

我们注意到这些基因标签之间并不完全重叠，因此在选择的时候可能就会困惑，到底是选择 UAMS-70、IFM-15 还是 EMC-92。此外，最近对 UAMS-70 进行分析表明，与预后相关的主要是其中的 5 个基因，其他一些可能根本就用不到。更重要的是，这几种方法都是利用微阵列基因芯片技术，还须 RNA 表达测序进行验证。基于以上因素，基因表达谱目前还未广泛用于 MM 的危险分层。

高危型此前是指 13 号染色体的缺失，或出现「增殖性」症状，如乳酸脱氢酶（lactate dehydrogenase，LDH）、β2-微球蛋白（β2-）MG 的升高，或浆细胞相关指标的升高，但最近改为了荧光原位杂交或基因表达来定义高危型。虽然 ISS 分期 3 期或乳酸脱氢酶高有价值， 17p 的缺失、t（4:14）、t（14:16），以及循环中存在浆细胞，现在则更常用于诊断时定义高危型患者。

MM 患者通过治疗获得的反应深度和缓解持续时间是影响预后的重要因素。多项研究已经证实，获得更深层次的缓解可以预测 MM 患者有着更长的无进展生存 (PFS) 时间和总生存 (OS) 时间。但更为重要的预后相关因素是缓解持续时间。

高危 MM 的决定因素

治疗

沙利度胺

90 年代末和本世纪初，沙利度胺被应用于骨髓瘤的治疗，但随着新一代免疫调节药物（IMiDs）来那度胺和泊马度胺的出现，沙利度胺的地位逐渐被取代。无论是诱导治疗还是维持治疗，沙利度胺治疗高危 MM 的疗效都很差，甚至无效。因此，大部分以改善高危 MM 预后的治疗方案已不再常规应用以沙利度胺为基础的方案治疗。

硼替佐米

最早评估硼替佐米在高危 MM 中疗效的是 SUMMIT 研究。在该研究中， Jagannath 发表的亚组分析结果表明：无论是否为高危患者，硼替佐米治疗都可获益。

在 IFM 2005 研究中，Harrouseau 和 Avet-Loiseau 两位教授都评估了硼替佐米在高危 MM 中的疗效。该研究主要比较在 HDT 前，VD 方案（硼替佐米/地塞米松）和传统的 VAD 方案（长春地辛、阿霉素和地塞米松）作为诱导治疗的疗效。

在高危组中，起初 Harrouseau 教授并未发现诱导方案中加入硼替佐米后标危组和高危组患者的缓解率有差异。但对有 t(4;14) 或 del(17p) 的患者分别进行预后评估时发现，用 BD 方案作为诱导治疗可改善 t(4;14) 组患者预后，但并不能改善长期预后

GIMEMA 研究比较了 VTD 方案（硼替佐米、沙利度胺和地塞米松）和 TD 方案（沙利度胺、地塞米松）对高危 MM 的疗效，发现以 VTD 方案诱导治疗或巩固治疗方案中含硼替佐米可以消除 t(4;14) 对预后的消极影响。

尽管此研究并未分析硼替佐米在其他高危因素患者中的疗效，但该研究结果与 Barlogie 教授及其同事的研究结果一致。Barlogie 教授及其同事在 TT（Total Therapy）3 的 2 期临床研究中发现，硼替佐米同样可以消除 t(4;14) 对 PFS 的消极影响。

HOVON 研究对比了硼替佐米+多柔比星+地塞米松（PAD 方案）或长春新碱+多柔比星+地塞米松（VAD 方案）诱导治疗后分别行 HDT+硼替佐米维持治疗或 HDT+沙利度胺维持治疗的疗效。在该研究中，硼替佐米作为维持治疗可以减少高风险因子对预后的消极影响，但不能完全消除。

上述研究似乎支持这样的观点：无论是硼替佐米作为诱导治疗、维持治疗、抑或是巩固治疗，都可以减少高风险因子对 PFS 和 OS 的消极影响，而对 t（4,14）易位的患者，硼替佐米可以完全消除其消极影响。

来那度胺

来那度胺用于高危 MM 主要仅限于复发患者，是否能使高危患者获益目前还有争议。部分研究结果表明，来那度胺/地塞米松（len/dex）用于复发患者可消除 t（4,14）的消极影响，但也有研究发现来那度胺/地塞米松（len/dex）并不能消除 t（4,14）对 PFS 的消极影响。相同的是这些研究均发现对于 17p 缺失的患者，len/dex 并不能获益。

卡非佐米

卡非佐米用于高危 MM 的治疗目前仅限于一些正在进行的 2 期临床试验，主要是用 CRD 方案治疗，目前临床数据还不多。在一项回顾性研究中，以卡非佐米为基础的方案治疗复发患者，虽然标危组和高危组患者的总缓解率和 PFS 类似，但高危组患者 OS 更短（9 个月 vs23 个月），表明卡非佐米作为单药可以减少一些高危险因子的消极影响，但并不能消除。

泊马度胺

泊马度胺具有克服来那度胺耐药的潜能。在 17p 缺失和 t（4,14）的患者中，泊马度胺和来那度胺（(pom/dex）联用可改善 17p 缺失患者的预后，但不能改善 t（4,14）易位患者的预后。

新药治疗高危 MM 的疗效

蛋白酶体抑制剂/IMiDs 联用

根据临床前体外研究的数据，硼替佐米和来那度胺或沙利度胺联用具有协同作用。Richardson 和其同事的早期临床研究结果表明，即使患者之前对硼替佐米、来那度胺耐药，RVD 方案仍可显著提高总缓解率和缓解时间。

此外，RVD 方案也被用于新诊断患者的诱导治疗，总缓解率高达 100%。基于这些研究结果，Barlogie 和其同事在 TT3 研究中开展了 RVD 方案用于移植后高危 MM 的维持治疗。他们发现，移植后高危 MM 用 RVD 方案维持治疗并不能改善预后。

本文作者所在的中心也在高危 MM 患者中开展了类似的研究。在他们的研究中，特别选取了之前未用过烷化剂化疗的高危 MM 患者，因为用烷化剂治疗后很可能会增加克隆演变和多重耐药基因的表达。

根据他们的经验，高危 MM 以 RVD 方案为基础进行巩固和维持治疗、随后以 HDT 治疗，可以显著改善 PFS 和 OS，其效果比单药来那度胺或单药硼替佐米治疗都要好。

最近另一项对复发 MM 的研究中， Shah 和其同事报道了卡非佐米和 pom/dex 方案联用对复发难治 MM 的疗效，其总缓解率>70%。纳入研究的患者中相当大一部分含有高危险因子，这表明了该方案对高危 MM 也有很好的疗效。

新药治疗高危 MM 的疗效目前还仅限于复发患者，数据非常有限。但从有限的数据中我们可以看出，新一代的蛋白酶体抑制剂和免疫调节剂联用可以显著改善患者的预后。

移植

自体移植

虽然有很多专家质疑 HDT 在高危 MM 中的疗效，但序贯 HDT 和自体移植可能会改善高危 MM 的预后。

对于含有不良预后基因或细胞遗传学异常的患者， 迄今为止的多项回顾性研究均显示，自体移植不能改善包括 t(4:14)、t(14;16)、17p 缺失、Del 1p21 等细胞遗传学异常所致的不良预后。

然而，至今也未有任何随机对照研究证实某种细胞遗传学异常不能接受自体移植或者能特别获益于自体移植。但自体移植对以硼替佐米为基础的诱导治疗失败的高危患者非常获益。

异基因移植

许多 2 期临床研究评价了异基因移植在新诊断和复发 MM 中的疗效。为了全面评估异基因移植的利弊，移植前对患者的遗传学风险进行评估很重要。

对于标危患者，目前的治疗方案和自体移植可使其生存期超过 7 年。这部分患者治疗效果很好，并不需要异基因移植，进行看来也只有未来开发新药才能使其获益。对于高危患者，虽然中位 OS 很短，但目前也没有明确证据表明异基因移植可使其获益。

虽然异基因移植是个有趣的话题，但在高危 MM 中并不适用。随着骨髓瘤新药研究的深入，会有越来越多的新药出现。因此，对于高危患者来说目前异基因移植还不能作为标准的治疗方案。

高危 MM 未来的治疗方向

目前蛋白酶体抑制剂、IMiDs 和类固醇在高危 MM 的治疗中占有相当重要的一部分，但针对细胞遗传学异常的高危 MM 进行靶向治疗是未来研究的方向。例如，对于 17p 缺失目前针对 MDM2 的靶向药物正在进行临床研究。

尽管靶向作用于 FGFR3 的小分子抑制剂对 t(4;14) 异位的患者无效，但 MMSET 抑制剂的出现给我们带来了希望。此外，还有针对高危 MM 开发的新药目前也在进行研究，如 KSP 抑制剂、 PD-1 或 PDL-1 等。