编者按：近期临床上对 ATHENA 终点数据中 HPV 筛查策略的敏感性提出质疑，进而引发关于 HPV 检测是否可用于宫颈癌一线初筛的讨论。为此，CSCCP 主席、北京大学人民医院魏丽惠教授对此带来的困惑进行了深入探讨。
2015 年初，妇科肿瘤协会（SGO）和美国阴道镜和宫颈病理协会（ASCCP）联合发布《高危型人乳头状瘤病毒检测（hrHPV）作为初筛方法用于宫颈癌筛查：过渡期临床指导》（Use of primary high-risk human papillomavirus testing for cervicalcancer screening: Interim clinical guidance）。
该文的发布，是 2014 年 cobas® HPV 被 FDA 批准可用于初筛之后，为指导实践应用，代表着相关学术团体的 13 位专家回顾历年相关文献，共同讨论制定的指导意见。《过渡时期临床指导》使得 HPV 作为初筛方法在美国的实践有了学术指导性文件。
推荐 hrHPV 初筛起始年龄为 25 岁，若初筛阴性，再次筛查间隔为 3 年；21 岁以上 25 岁以下女性继续沿用现有的单独细胞学筛查方案；HPV16/18 型阳性者，有高度的病变风险，应立即转阴道镜；而 HPV16 和 18 型之外的其它 12 种高危 HPV 阳性者，应结合细胞学进一步分流。该《过渡时期临床指导》使美国对于预防宫颈癌的筛查方案由既往可供选择的两种，增加到三种。
焦点一：HPV 初筛策略敏感性如此之低，能否胜任宫颈癌初筛？
该指导意见和 2014 年 cobas® HPV 被 FDA 批准用于初筛的主要依据是美国本土最大的 FDA 注册的前瞻性宫颈癌筛查临床试验 ATHENA 研究。ATHENA 研究终点数据显示，三年作为一个筛查周期，三种不同的策略：细胞学筛查、细胞学联合 HPV 策略（25-29 岁细胞学筛查；30 岁及以上细胞学+HPV 双筛）、HPV 初筛（HPV16、18 和其他 12 种高危亚型）对于 CIN3+ 的敏感性分别是 47.8%、61.7%、76.1%，特异性分别是 97.1%、94.6%、 93.5%。
为何敏感性如此之低？以下数据同样来源于 ATHENA 研究：对 ASC-US 人群进行分流，cobas® HPV 和 HC2 对 CIN3+的敏感性分别为 93.5%，91.3%；特异性分别为 69.3%，70.0%；阳性预测值 8.4%，8.5%；阴性预测值 99.7%，99.6%。为何都是敏感性，差别如此之大？后面数据显示 cobas® HPV 与 HC2 方法检测效力相当，基于此 2011 年 cobas® HPV 获得美国 FDA 批准可用于细胞学 ASC-US 的分流检测；可辅助细胞学联合筛查用于 30 岁以上女性宫颈癌筛查。
难以理解的是筛查策略敏感性如此之低，为何 FDA 竟然批准 cobas® HPV 用于初筛，并且学术团体也发布了相应的《过渡时期临床指导》？
分析两组数据，不难发现其中的差别。前面的数据反映的是 3 年一个周期的宫颈癌筛查策略的敏感性，后面的数据反映的是检测方法敏感性。HPV 检测方法敏感性是指检测人群 CIN3+ 病例中 HPV 阳性者所占的比例。策略敏感性为特定筛查策略检出目标人群中 CIN3+ 病例的比例。
筛查策略是由筛查方法、分流方法和筛查间隔所组成。ATHENA 研究中 HPV 初筛策略所采用的方法是 HPV 初筛，对于 HPV16 或 18 阳性者直接进行阴道镜检测。其他 12 型阳性者进行细胞学分流，细胞学阴性者，1 年复查；细胞学异常者直接进行阴道镜检查。部分病例在细胞学分流过程中漏诊，造成高级别病变不能有效检出，从而间接影响到 HPV 初筛策略敏感性。ATHENA 联合筛查策略敏感性（61.7%）低于 HPV 初筛策略（76.1%），似乎与常理不符。
现行美国指南对于联合筛查结果细胞学阴性 HPV 阳性者有两种选择，1 年复查或进行 HPV16、18 分型检测。ATHENA 研究设计遵循该指南，细胞学阴性 HPV 阳性者采用的是 1 年后复查而未进行分型检测，同样的细胞学问题影响到联合筛查策略敏感性。ATHENA 研究细胞学筛查策略敏感性仅 47.8%。是否 ATHENA 研究中细胞学检测实验室水平太低不具有代表性呢？作为美国注册的最大规模前瞻性实验，为了更真实并且更具有代表性地反映美国细胞学检查实际情况，ATHENA 研究选择了 4 个美国 CAP 认证的实验室进行细胞学检查，采用 TBS 的报告方式。
从终点研究结果我们看到的是，即便是在美国细胞学严格质量控制体系下，以细胞学为主体的筛查策略敏感性依然不容乐观，HPV 初筛策略优于细胞学筛查策略。既然可以接受细胞学筛查作为宫颈癌筛查方法，还有什么理由可以拒绝优于细胞学的 HPV 检测呢？实际上对于 HPV 作为初筛，我们更应该关注是否由于 HPV 的过度敏感而造成更多的阴道镜检查，以及由此可能造成的患者压力过大和不必要的过度治疗？
ATHENA 研究 3 年最终结果显示，相比单独细胞学策略及联合筛查策略，HPV 初筛策略不仅拥有更高的筛查敏感性，且每检出一例 CIN3+ 所需阴道镜检查数量与联合策略相似，从而支持 HPV 可作为除细胞学、细胞学 HPV 联合检测之外，另外一种可供选择的方法。
焦点二： HPV 用于宫颈癌一线初筛是否会造成 HPV 阴性病例的漏诊？
近期发表的一项研究对美国几家癌症注册机构的 777 例宫颈癌组织标本进行了系统性评估，发现 91% 病例中存在致癌性 HPV。还有大量基于医院的回顾性数据也显示 HPV 阴性的宫颈癌并不罕见。HPV 初筛是否会漏诊大量宫颈癌？已经公认，没有任何一种方法可以检测出所有的宫颈癌，包括细胞学 HPV 联合筛查。
在我们关注 HPV 阴性宫颈癌数据时，不容忽视其实验设计。部分文章是从医院诊断的 CIN 或癌病例中回顾性追溯细胞学和 HPV 结果。有些影响数据结果判断的重要问题并没有提及：患者医院就诊的病因是什么？是筛查异常转诊过来的，还是有临床症状就诊的？临床就诊患者行细胞学和 HPV 检测，阳性检出率和健康筛查人群不一样。
晚期宫颈癌患者，HPV 阴性和细胞学结果阴性都不少见，其中不乏取材问题造成的假阴性。尤其是目前部分 HPV 检查方法不能评价取材标本是否合格满意。美国目前批准的可以应用于宫颈癌筛查的 HPV 检测有四种方法，但批准可以应用于一线宫颈癌筛查的方法只有 cobas® HPV 检测。另外，普通人群筛查的目标是早期发现宫颈癌和癌前病变，客观地看，宫颈浸润癌不属于普通人群筛查目标。
总结：
临床医生不能忽视基于人群的筛查数据，它代表了一种普遍性，但也不能完全套搬用于临床患者的疾病诊治。前者是健康人群，而后者是有症状的个体。前者是在无症状人群中寻找可能的患者，而后者是在有症状个体中明确疾病来源。ATHENA 研究终点结果显示：三组年龄大于等于 25 岁的细胞学阴性、HPV 阴性、细胞学和 HPV 均阴性人群，3 年 CIN3 及以上病变的累积发病率（cumulative incidence rate, CIR）分别为 0.8%、0.3%、0.3%。
正如美国 ASCP 前任主席 Mark H. Stoler 在最新发表的文献中提到的，尽管 HPV 检测作为一线初筛具备 「科学、安全和简单」的特点，但临床上更应结合宫颈癌筛查的实际环境，采用多元化筛查策略，而不应过分强调 HPV 一线初筛与联合筛查孰优孰劣。2015 年我国 CSCCP 第一届会议中，魏丽惠教授强调我们更应该基于我国实情，普通人群中细胞学 HPV 联合筛查短期内难以实现，我国更适用多元化的宫颈癌筛查策略。
国外严谨的试验设计和具有说服力的试验结果，反映的是当地的情况，不一定适应于中国。尤其是近年我国 HPV 检测技术飞速发展，临床应用的检测方法多达 60 余种，多数缺乏临床验证。检测病毒并不是宫颈癌筛查的目标，筛查目的在于发现高级别及以上病变。如何规范 HPV 检测市场是目前我国家药监部门的关注重点。
参考文献：
1. Wright Jr TC, Stoler MH, et al, The ATHENA human papillomavirus study: design, methods, and baseline results. Am J Obstet Gynecol 2012;206:46e1-11.
2. Wright TC, et al, Primary cervical cancer screening with human papillomavirus: End of study results from the ATHENA study using HPV as the first-line screening test. Gynecol Oncol 2015 Feb;136(2):189-97
3. Huh WK, et al, Use of primary high-risk human papillomavirus testing for cervical cancer screening: Interim clinical guidance. Gynecol Oncol 2015 Feb;136(2):178-82
4. Stoler MH, et al, Point-Counterpoint: Cervical Cancer Screening Should Be Done by Primary Human Papillomavirus Testing with Genotyping and Reflex Cytology for Women over the Age of 25 Years. J Clin Microbiol. 2015 Sep;53(9):2798-804.
