血清学标志物REGIV、CK18与晚期胃癌诊断以及化疗疗效预测的相关性研究

北京肿瘤医院消化肿瘤内科 邓薇 沈琳

目的：本研究旨在探讨REG IV、CK18两种血清标志物在胃癌诊断及疗效监测中的价值。

方法：本实验为回顾性研究，选择在北京肿瘤医院消化肿瘤内科接受化疗的晚期胃腺癌患者，并以同期体检健康成年人作为对照组。所有胃癌患者有化疗前外周静脉血标本，部分患者有化疗后配对血标本，健康者均采集外周静脉血，采用双抗体夹心酶联免疫吸附试验(ELISA)定量检测方法，检测胃癌患者化疗前后以及健康者REG IV、CK18两种血清标志物的表达水平，同时通过查阅病历资料结合胃癌传统肿瘤标志物CEA、CA199、CA724的水平进行分析。所有化疗均为一线治疗，方案包括氟尿嘧啶类为基础，联合铂类(顺铂或奥沙利铂)加或不加紫杉类的两药或三药联合方案，疗效评估采用RECIST 1.0标准。分析胃癌患者及健康对照组血清标志物蛋白表达水平的差异，探讨其在胃癌诊断中的价值；同时通过监测胃癌患者化疗前后血清标志物的表达水平及其变化，探讨REG IV、CK18及传统肿瘤标志物CEA、CA199、CA724与化疗疗效的相关性。

结果：本研究纳入2008年 5月~ 2010年 7月在北京肿瘤医院消化肿瘤内科住院接受化疗并可评价疗效、有血液学标本的晚期胃腺癌患者61例，其中36例患者有化疗前后的配对血清标本。61例患者中，男性41例(65.6%)，中位年龄58岁(19~75岁)，最常见的复发转移部位为肝脏和淋巴结。以同期32例体检健康成年人作为健康对照组，男性20例，女性12例，年龄28~65岁。化疗方案如下：DCF/PCF 方案化疗共25例，FOLFOX/XELOX方案化疗共16例，贝伐单抗/安慰剂+卡培他滨+DDP方案化疗20例。截至2011年1月末次随访，61例患者中位随访时间17.0个月(5.8~31.6个月)，48例(78.7%)患者疾病进展，40例(65.6%)患者死亡。61例患者中，1例完全缓解(1.6%)，25例部分缓解(41.0%)，20例疾病稳定(32.8%)，15例疾病进展(24.6%)，总的化疗有效率(CR+PR)为42.6%。中位进展时间5.8 (1.7–19.2)个月，中位生存期10.9 (2.1–23.0)个月。胃癌组血清REG IV、CK18蛋白的含量显著高于正常对照组(REG IV 5.15(2.14~22.55)ng/m与2.22(0.02~ 12.29)ng/mL，CK-18132.29(24.97~473.62) U/L与63.05(16.06~294.58)U/L，有显著统计学意义P＜0.001)。根据ROC曲线，将灵敏度联合特异度最高的值设定为阳性界值，REG IV、CK18阳性界值分别为4.21 ng/mL和93.32 IU/L。本研究中REG IV检测胃癌患者的灵敏度及特异度分别为78.7%和96.9%，CK18检测胃癌患者的灵敏度及特异度分别为77.0%和90.6%。该实验中CEA、CA199、CA724的灵敏度分别为39.3%、42.6%和45.9%。胃癌组血清中REG IV、CK18蛋白的表达水平，有淋巴转移组高于无淋巴结转移组，差异有统计学意义(P＜0.05)，提示REG IV、CK18表达水平可能与胃癌存在淋巴结转移相关。胃癌患者化疗前血清中REGIV、CK18的表达水平与性别、年龄、肿瘤部位、分化程度、有无肝转移、有无腹膜转移等差异均无统计学意义(P＞0.05)。胃癌患者化疗前血清学标志物REG IV、CK18、CEA、CA199、CA724的水平与化疗疗效无明显相关性(P＞0.05)。化疗前血清学标志物REG IV、CK18、CEA、CA199、CA724阳性或阴性与化疗疗效无明显相关性(P＞0.05)。对化疗前后有配对血清标本的患者进行血清标志物REG IV、CK18、CEA、CA199、CA724化疗前后的变化与临床疗效进行相关性分析，未发现化疗前后血清标志物的变化与化疗疗效相关(P＞0.05)。分析血清标志物REG IV、CK18、CEA、CA199、CA724阳性、阴性与患者的生存曲线，发现与总生存期没有统计学差异(P＞0.05)，所以不能作为胃癌患者的生存期预测及评价指标。CA19-9、CA724阳性与阴性的患者相比，前者总生存率更低，但未达统计学差异(分别为P=0.093，P=0.144)。

结论：胃癌患者血清中REG IV和CK18的表达水平显著高于健康人；REG IV、CK18诊断胃癌的灵敏度、特异度比CEA、CA199、CA724高。胃癌患者血清中REG IV、CK18蛋白的表达水平有淋巴转移组高于无淋巴结转移组。未发现化疗前血清标志物REG IV、CK18阳性与否与胃癌患者化疗客观有效率、无进展生存期、总生存期有关。未发现化疗前血清REG IV、CK18、CEA、CA19-9、CA724水平与胃癌化疗疗效相关；未发现化疗前后REG IV、CK18、CEA、CA19-9、CA724的水平变化与化疗疗效有关。