如今，对外显子——也就是人基因组所有蛋白编码序列进行测序的技术，在全面检测肿瘤组织内的实体瘤突变方面具有前所未有的发展前景。已有研究人员将这一尖端技术应用于导致胰腺神经内分泌瘤（PanNET）的突变的检测，此类肿瘤通常发生于胰岛细胞。这一研究结果将有可能帮助我们更深入认识那些遗传学发病原因不明的癌症。
目前，对于非家族性的胰腺神经内分泌瘤的诊断和治疗都十分困难，有关此类肿瘤的遗传学突变，我们也知之甚少。除了对已经被深入及广泛研究的肿瘤抑制基因PTEN及TSC2（它们可以对抗mTOR信号通路）之外，Jiao等研究者还发现，超过60%的PanNETs患者存在至少一至三个参与染色质修饰的基因序列发生突变（见图）。在68位被检测的患者中，30位出现MEN1基因突变、17位DAXX突变，以及12位ATRX突变。但是，在同一肿瘤中，同时发生ATRX和DAXX基因突变的情况还未发现，而ATRX或DAXX与MEN1同时发生突变则有十六例。有趣的是，研究人员发现，与编码传统意义上的肿瘤抑制因子的基因相比，上述三个基因突变与患者生存期延长存在相关性。
在过去十年里，研究人员发现了DNA或组蛋白（组蛋白的相互组合共同构成染色质核小体）的化学修饰以及非编码RNA在动物发育过程中起到关键性的作用。它们通过作为基因表达的调节因子以及表观遗传学信息的携带者而发挥作用。染色质结构及其重组决定了基因转录是否被启动，从而在防止基因组的不稳定性及肿瘤发生中扮演重要角色。在分化细胞中，非必需的、组织特异性基因以及多能性所需的基因被抑制表达。表观遗传基因组调节子内的突变有可能改变这些状态，使基因表达发生错误调节，进而导致肿瘤发生。
确认发生于PanNET中的ATRX及DAXX突变令人十分震惊。ATRX是SNF-2家族中染色质重组三磷酸腺苷酶，曾经在α地中海贫血—智力迟滞X连锁综合征中被深入研究，罹患此种疾病的男性会在幼年时期表现出一系列的发育缺陷。目前，有超过100种不同的ATRX突变被发现可影响编码蛋白，但仍然保持部分活性。与此不同的是，Jiao等研究人员发现移码突变及无义突变可导致ATRX及DAXX蛋白的完全缺失，这发生在绝大多数PanNET病例中。研究证明，多功能蛋白DAXX与ATRX一起组成的复合体与组蛋白H3家族成员H3.3在异染色质区域的结合有关，且结合后将导致基因表达被抑制，所结合的异染色质区域包括染色体末端（端粒）以及活性基因附近鸟嘌呤中富集的重复序列。
Pancreatic islet cells：胰岛细胞 chromatin assembly：染色质组装 Nucleosome：核小体 H3-H4 variant：H3-H4突变体蛋白 Histone modification：组蛋白修饰PanNETs（gene mutations in patients）：PanNET患者体内的基因突变情况 overlap：重叠
图示染色质调控因素与人体肿瘤之间的关系。表观遗传学调控因子Menin和ATRX-DAXX能够通过对染色质结构的调控作用促进细胞基因组维持完整性，帮助维持细胞的稳定状态。如果这些调控机制出现故障，人体就有可能患上PanNET肿瘤。
重复片段的重复片段的固有特点——如DNA转折等，可以抑制核小体与染色体结合，ATRX-DAXX复合体有可能通过不依赖复制的方式重建含有H3.3的核小体。有缺陷的核小体的组装路径有可能导致DNA损伤及基因组不稳定性的增加。在端粒处，需要ATRX-DAXX复合体抑制缺陷DNA的修复，因为那会导致端粒融合的发生。此外，由ATRX缺失所导致的发生在染色体中板集合、凝聚过程中以及着丝粒功能的异常，都有可能引起染色体的功能异常以及随之而来的异倍体染色体变异。最近的一项研究表明，98%的PanNET患者都出现了染色体改变。
MEN1基因作为与家族性内分泌肿瘤相关的基因，是同时出现于遗传性及散发性神经内分泌肿瘤中最常见的遗传学突变，在Jiao的研究中结果中，也显示有43%的PanNET患者有该基因的突变。MEN1基因编码转录因子Menin，该因子募集H3K4me3组蛋白转甲基酶MLL复合体。MLL2及MLL3基因编码MLL复合体的转甲基酶部分，在儿童髓母细胞瘤患者中出现突变。鉴于ATRX、DAXX及MEN1基因在PanNET患者中发生突变的普遍性，我们有理由相信，两个复合体中的任何一个或同时失活是肿瘤发生所需要的条件。除了这些基因在发育过程汇总的多能性之外，这些表观遗传学调节因子同样具有胰岛细胞肿瘤抑制因子的功能。
尽管上述基因发挥肿瘤抑制因子活性的分子机制还未确定，我们可以肯定Menin以及ATRX-DAXX复合体都是染色质相关肿瘤抑制因子中的一员。新近的几项癌症相关外显子的研究已经确定了发生于H3K27甲基化或去甲基化路径中的突变。在一系列癌症中，发现了出现在与ATRX-DAXX相关的染色质重组复合体中的突变。将近一半的卵巢透明细胞癌出现了ARID1A基因的突变，该基因编码人类SWI-SNFa染色质重组复合体的BAF250亚基。这一基因还编码另外一个人SWI-SNF亚基——BAF180，在41%的肾透明细胞癌中出现突变。在其它人SWI-SNF亚基中出现的突变已经在一系列癌症中被鉴定出来。
目前，想要阐明上述及其它表观遗传学调节因子在不同类型肿瘤中的作用，还有很长一段路要走。其中，一个亟待需要解决的问题是，发生于多蛋白复合体的不同亚基中的突变是如何引起各种不同类型癌症的发生的。表观遗传学的抑癌机制是具有组织特异性的，这与以往我们所熟知的抑癌机制有所不同。如果我们能够对表观遗传学抑癌机制进行更近一步的研究，有更加深入的了解，将为我们对于各类癌症的诊断和治疗带来曙光。
原文检索：
Simon J. Elsässer, C. David Allis, Peter W. Lewis. (2011) New Epigenetic Drivers of Cancers. Science, 331:1145-1146.
