2011年6月11日，罗氏制药有限公司主办的“智汇之路·2011特罗凯专家对话”在成都召开。本次会议由广东省人民医院、广东省肺癌研究所吴一龙教授担任主席，多位专家结合2011年美国国家综合癌症网络（NCCN）指南以及多项研究就非小细胞肺癌（NSCLC）患者在厄洛替尼治疗中的获益展开了热烈讨论，涉及一线及二、三线治疗。本报撷取部分精彩内容以飨读者。
■专家对话
从NCCN指南的策与变看NSCLC治疗
问题1：对于NSCLC，2011年NCCN指南推荐，首先明确组织学亚型，然后根据组织学亚型进行表皮生长因子受体（EGFR）突变检测。在中国一线治疗NSCLC时，是否要遵循NCCN上述推荐意见？
河南省肿瘤医院马智勇教授：欧美人群中鳞癌患者突变率低，对所有NSCLC患者均检测基因突变是不合理的。但中国鳞癌患者EGFR突变率超过10%，考虑到鳞癌患者的基数，突变者应该是很大的患者群。我认为，对中国的女性、不吸烟患者，如不考虑经济因素，均应行基因突变检测。
吴一龙教授：NCCN指南在制定检测策略时是基于欧美人群中鳞癌突变率低于3%的数据，因此提出先做组织学分型，对所有考虑给予酪氨酸激酶抑制剂（TKI）者检测基因突变。中国情况不同，鳞癌突变率已超过欧美总突变率，我认为在中国必须对所有患者检测基因突变，按照NCCN指南推荐实施检测相对于中国鳞癌患者10%的突变率是不公平的。
天津肿瘤医院李凯教授：我想补充的是，基因突变检测方法急须规范，须更加灵敏、经济。如果检测结果不规范，其准确率就会大打折扣。也就是说，如果检测方法能够完善、经济，我们希望对鳞癌这一非优势人群尽量施行检测，这样可增加其临床获益。
问题2：NCCN指南指出，非鳞癌一线和二线治疗选择应参考体力状态（PS）评分。对于在化疗期间检测到突变者，如何选择治疗方案？
浙江省肿瘤医院张沂平教授：此时可换为TKI药物，其疗效佳且毒性较低。但首先应与患者沟通，如由于费用问题患者不同意换药，可先行2个周期化疗，对PS评分比较好的患者，化疗还是可能会有一定效果，但不主张在化疗基础上再增加其他药物。可进一步探讨化疗结束后是否应用TKI治疗。
李凯教授：患者需要个体化治疗。肿瘤治疗应在分层后决定策略。对非鳞癌二线治疗，如有突变则遵照PS评分进行治疗；对于鳞癌这一传统非优势人群，一线治疗不建议选择TKI，对治疗有反应者转入维持治疗，进展则转入二线治疗。
问题3：目前证据下，维持治疗如何选择药物？
山东大学齐鲁医院王秀问教授：维持治疗包括原药维持（即一线药物维持）和换药维持。维持治疗的关键在于是否有助于患者生存。目前比较赞同的观点是，一线治疗后肿瘤减小的患者以原药维持治疗较好，如为疾病稳定则应换药维持。
小结
对于NSCLC的治疗，首先应判断肿瘤组织学类型，对非鳞癌须行基因检测，是否有突变者的治疗策略是不同的：突变患者可将TKI作为一线治疗，对无突变患者直接应用该治疗的证据不足，因此要采取含铂双药治疗；维持治疗亦须分层，厄洛替尼或其他治疗均可考虑。如果是鳞癌非优势人群，一线治疗中应选择含铂双药方案，维持治疗时如复发则进入二线治疗。[6321201]
■专家演讲
温故知新：BR.21研究启示
上海市胸科医院陆舜
BR.21和ISEL是2项关于靶向治疗（分别为厄洛替尼和吉非替尼）的经典研究。入选患者基本情况相似，接受二线或三线治疗。
在BR.21和ISEL研究中，厄洛替尼和吉非替尼组患者的总生存期（OS）分别为6.7个月（P=0.001）和5.6个月（P=0.087），后者与安慰剂组相比无统计学差异。在腺癌患者中，厄洛替尼组OS较安慰剂组改善显著（7.8个月对5.4个月，P=0.008），而吉非替尼组的OS与安慰剂组无显著差异（6.3个月对5.4个月，P=0.089），显示出厄洛替尼在此类人群中的益处。
BR.21研究带给研究者许多启示。多项分析显示，无论NSCLC患者的基因状态如何，均可获益。在不同吸烟状态人群中的数据显示，接受厄洛替尼治疗的吸烟和不吸烟者生存率均较安慰剂组明显改善[危险比（HR）分别为0.87和0.42]。在改善症状和生活质量方面，厄洛替尼组疼痛、呼吸困难、咳嗽等肺癌症状改善的患者比例以及总体状况、体力、情感指标等生活质量改善的比例均显著高于安慰剂组。皮疹提示患者生存获益，有1度和2度皮疹者的生存期均较无皮疹者延长（HR分别为0.41和0.29）。另有学者报告，在接受厄洛替尼治疗的患者中，低危和中低危患者的生存获益最大（死亡风险分别降低70%和24%）。
TITAN研究是第一个以OS为主要终点的前瞻性厄洛替尼（n=203）与化疗（n=221）头对头二线研究，针对一线含铂双药治疗期间进展的NSCLC。结果为，对化疗治疗期间快速进展的患者，厄洛替尼显示获益趋势（HR=0.96，P=0.7299）。两组患者不良反应均在可预期范围，但厄洛替尼组略优。
小结
BR.21研究证实厄洛替尼是晚期NSCLC的二线标准治疗之一，亚裔腺癌患者是其优势人群，多因素分析提示，无论性别、年龄、组织类型，患者均能自厄洛替尼治疗中获益。厄洛替尼与化疗的头对头研究显示疗效相当，但前者毒副作用更低。[6321202]
EURTAC研究解读
上海肺科医院周彩存
EURTAC研究是由西班牙肺癌协作组发起的一项多中心Ⅲ期试验。该研究纳入既往未接受过化疗、EGFR突变、东方肿瘤合作组体力状态（ECOG PS）评分0～2分的晚期NSCLC患者，随机给予厄洛替尼或含铂双药方案化疗，其主要终点是无进展生存期（PFS）。该研究采用了多项分层因素，包括EGFR状态和ECOG PS评分等。
EURTAC研究结果显示，厄洛替尼和化疗组的中位无进展生存期（PFS）分别为9.7个月和5.2个月（HR=0.37，P＜0.0001，右图），客观缓解率为58%和15%。从安全性来看，厄洛替尼与化疗的不良事件以及治疗相关不良事件发生率相近，但厄洛替尼组3/4度严重不良事件的发生率低于化疗组（45%对81%）。
EURTAC研究的结果与其他厄洛替尼一线突变临床研究结果相比，未能超过之前的研究结果，原因是什么？
首先，研究入组条件不同，EURTAC研究主要是关于欧洲人群的数据，而非亚洲人群，其入组患者中有14%为PS评分为2分的患者，比例高于其他研究。
其次，可能EURTAC研究的入组患者预后不佳，该研究中化疗人群的反应率也仅为10.5%，而通常研究所报告的晚期肺癌反应率多为30%～40%。
小结
EURTAC研究是第一个前瞻性的白种人突变患者使用TKI与化疗头对头的研究，其结果确认了厄洛替尼突变患者一线PFS显著超越化疗，使疾病进展风险减少63%。EURTAC研究OS结果还未成熟，不能完全充分体现厄洛替尼治疗的效果。研究期间厄洛替尼的安全性好，无预期外不良反应。[6321203]EGFR-TKI在NSCLC治疗中的应用
中国台北荣民总医院陈育民
表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）对晚期非小细胞肺癌（NSCLC）有效，无论是作为一线还是二、三线治疗，对女性、不吸烟者、腺癌患者和亚洲人群益处明显。厄洛替尼和吉非替尼获准用于临床。
用什么？相对于吉非替尼，厄洛替尼有以下优势。首先，不同剂量设计导致血药浓度不同，推荐剂量下，厄洛替尼血药谷浓度约为吉非替尼的9倍。其次，对EGFR野生型肿瘤，厄洛替尼可能较吉非替尼更有效。TITAN研究显示，对EGFR野生型NSCLC，二线厄洛替尼与化疗的总生存期（0S）相当，厄洛替尼显示获益趋势；相反，ISEL研究显示，在EGFR野生型NSCLC患者中，吉非替尼与安慰剂相比[OS和至治疗失败时间（TTF）]无获益趋势。再次，厄洛替尼有更好的中枢神经系统（CNS）转移灶控制。有研究显示，对初始吉非替尼治疗有效后发生脑和软脑膜转移者，厄洛替尼是一个合理的治疗选择。
中国台湾一项研究对5个中心接受厄洛替尼或吉非替尼的1122例晚期NSCLC患者行回顾性分析。结果为，厄洛替尼组中位OS（10.7个月对9.6个月，P=0.013，图1）和中位无进展生存期（PFS，4.6个月对3.6个月，P=0.027）显著优于吉非替尼组；厄洛替尼的良好疗效在主要临床亚组中均有体现，包括不吸烟或曾轻度吸烟的腺癌患者（IPASS组，图2）和男性、吸烟、非腺癌患者（预后差的亚组）。
谁用药？关于患者的选择，EGFR突变是须考虑因素。对EGFR状态未知的患者，可考虑应用厄洛替尼。对EGFR活化突变者，有CNS转移者应选用厄洛替尼，无CNS转移者则厄洛替尼或吉非替尼均可。EGFR野生型患者，一般用厄洛替尼治疗。如标本不合格或EGFR状态未知，则考虑选择厄洛替尼治疗。
何时用？厄洛替尼可作为伴EGFR活化突变患者的一线治疗。OPTIMAL研究显示，在未接受过化疗的晚期NSCLC患者中，应用厄洛替尼者的中位PFS可达13.1个月。厄洛替尼用于二线治疗的疗效也已得到研究证实。上述中国台湾的研究证实，与吉非替尼相比，接受厄洛替尼治疗（一线或二线）的中国晚期NSCLC患者控制率更高，PFS和OS更长。
小结
在NSCLC治疗方面，厄洛替尼具有多个优势。对于EGFR状态未知和EGFR野生型患者，可选择厄洛替尼，对于活化突变者，两种EGFR-TKI均可。关于应用时机，作为一线治疗或后续使用，厄洛替尼均具有良好疗效。[6321302]
■会议总结
吴一龙教授：本次会议许多专家提到了厄洛替尼使患者全面获益：厄洛替尼一线治疗的效果得到了中国（OPTIMAL研究）和欧洲（EURTAC研究）的临床研究支持；对于一线治疗疾病稳定（SD）的患者，可用厄洛替尼进行维持治疗，近期发表的SATURN研究亦证实了这一点；关于二、三线治疗，BR.21研究和TRUST研究均证实，厄洛替尼治疗亚裔人群获益多于欧美人群，中国腺癌患者获益优于鳞癌。[6321303]
