siRNA作为一种新兴的治疗技术，却已经以一种前所未有的速度迈进了临床试验阶段。下面，我们将介绍几种已经进入临床试验阶段的人体疾病RNAi疗法。
第一个被siRNA治疗指南批准获得临床研究新药（investigational new drug，IND）资格，并且进入了临床试验的就是Bevasiranib，它是美国Acuity制药公司生产的针对血管内皮细胞生长因子（VEGF）的siRNA类药物。该药主要用于治疗渗出性老年性黄斑变性（详表2）。所谓渗出性老年性黄斑变性，主要是因为视网膜后血管大量生长，导致患者出现严重的不可逆性视力损伤。单是美国大约就有160万人受该病困扰。据估计，到2013年，全球患病人数将达到1100万。在小鼠试验中对Bevasiranib进行的临床前研究表明，直接眼部注射该药能够下调Vegf基因的表达，有效减少新生血管数量。目前，Bevasiranib在治疗渗出性老年性黄斑变性方面已经进入了III期临床试验，同时还在治疗糖尿病黄斑水肿方面进入了II期临床试验。待这些临床试验结束时累计将有数百名患者可接受Bevasiranib的治疗。
还有两家公司也专注于用siRNA治疗黄斑变性疾病，他们分别是美国的Merck’s Sirna Therapeutics公司（主要产品是针对VEGF受体VEGFR1蛋白的Sirna-027）和Quark制药公司。他们和伦敦及柏林的Silence Therapeutics公司（即以前的SR制药公司）合作，主要生产靶定RTP801基因（又名DDIT4基因，该基因与黄斑变性疾病的进展有关）这种缺氧诱导基因的siRNA产品RTP801i-14。RTP801i-14已经被授权给英国的Prizer制药公司，进行I/IIA期临床试验。Quark制药公司也已经获得了IND资格可以进行另一项临床前试验，他们目前正在为这项实验招募志愿者。这项实验的药物靶定TP53基因的siRNA。该药通过抑制p53蛋白的表达能够阻碍细胞凋亡通路，从而有望避免手术后出现的急性肾衰竭。
与此同时，美国的Calando制药公司也开始了一项I期临床试验项目。他们实验的新药是用于治疗实体瘤的靶定核糖核苷酸还原酶RRM2（该酶参与DNA的合成）亚基的siRNA。值得一提的是，这是第一项使用受体介导递送方式的siRNA临床试验，该产品被连接有转铁蛋白的环糊精颗粒包裹。这样，药物就只会被细胞表面表达有转铁蛋白受体的细胞摄取，而转铁蛋白受体在肿瘤细胞表面表达量就非常高。
Acuity制药公司与Merck公司旗下的Sirna Therapeutics公司合作进行的临床药物试验成功地稳定了患者的病情，阻止了病情进一步加重，明显改善了患者的视力，而且还没有副作用和不良反应。这些成果让我们对玻璃体内注射siRNA这种治疗方法充满了信心。但是，Kleinman等人的报道给我们当头泼了一盆冷水。Kleinman等人认为，患者新生血管数量的减少并不是因为siRNA特异性的基因沉默作用，而是因为它非特异性地激活了TLR3受体，继而导致γ干扰素和白介素12活化，从而下调了VEGF因子的表达。换句话来说，特异性的siRNA药物和非特异性的siRNA对照药物都能因为siRNA与TLR3之间的相互作用而产生这种非特异性的血管生成抑制作用。而且，这种非特异性的效应与细胞对siRNA分子的摄取作用无关，同时由于TLR3蛋白参与细胞内多条信号通路，因此这也让我们对siRNA疗法的安全性问题感到了担忧。
美国Alnylam制药公司是一家专业的siRNA制药公司，他们的主打产品ALN-RSV01目前已经进入了II期临床试验。ALN-RSV01主要针对呼吸道合胞病毒感染（在美国每年有大约30万人会感染呼吸道合胞病毒）。它可以沉默病毒复制过程中必需的病毒核衣壳蛋白编码基因N基因。ALN-RSV01也是第一款进入临床试验的抗病毒siRNA产品，目前人们已经计划将试验对象扩展到儿科患者。就现有的试验结果来看，ALN-RSV01的疗效非常好，而且志愿者对它的耐受性也非常高。最近，Alnylam制药公司又与Kyowa Hakko Kogyo结成了独家合作关系，共同在日本和其他亚洲国家研发商业化的ALN-RSV01产品。
Alnylam制药公司同时也在开发一系列治疗高胆固醇血症、亨廷顿舞蹈病（与美国Medtronic共同开发）、丙型肝炎病毒（与美国Isis制药公司共同开发）、进行性多病灶脑白质病（与美国Biogen Idec公司共同开发）以及流感（与瑞士Novartis制药公司共同开发）等疾病的siRNA产品。
国际雅-雷二氏综合征协会（The International Pachyonychia Congenita Consortium，IPCC）也正与美国TransDerm公司合作，共同开发治疗雅-雷二氏综合征的siRNA产品。他们希望该产品能够“纠正”患者角蛋白的合成，从而达到治疗这种罕见的皮肤疾病的目的。
美国希望之城医疗中心（The City of Hope National Medical Center）正在与澳大利亚Benitec公司合作开发一款治疗艾滋病淋巴瘤的药物，目前已经进入了I期临床试验。该药物是一款使用了Pol III启动子载体的shRNA类药物，主要靶定HIV病毒的tat基因和rev基因的共有外显子序列。它使用的载体是基于HIV病毒的一种慢病毒载体，同时在载体上还插入了另外两个RNA抗HIV基因，最后通过该载体将shRNA基因导入血液干细胞。在临床试验中，通过自体骨髓移植方式将这种经过基因改造的血液干细胞输入HIV病毒感染患者体内，看看是否能够起到治疗艾滋病相关骨髓瘤的作用。到目前为止已经有四位患者接受了这种治疗。
正如前面提到的那样，在siRNA药物研发领域合作已成为非常普遍的现象。通过合作可以获得更多的好处，比如获得更多的科研资金，缩短最后药物成品上市的时间等等。
有一些公司，比如美国Regulus Therapeutics公司等则将目光投向了miRNA。丹麦Santaris制药公司最近也开始为他们靶定人体miRNA分子（miR-122）的新药开始了I期临床试验项目。在该项药物试验里，miR-122是被下调的靶标，被试验的药物是抗miRNA的锁核酸药物SPC3649。锁核酸是一种骨架被修饰过的寡核苷酸分子，经过修饰之后它能更好地与底物杂交，避免底物被核酸酶降解。SPC3649最终的目的是希望能够治疗丙型肝炎患者，因为miR-122可以促进丙型肝炎病毒复制。下调miR-122分子还能用于治疗高胆固醇血症患者。直接靶定在心脏里表达的miRNA分子，比如miR-208（它能够调控心脏肥大和纤维化）等也会达到治疗目的，因为在医疗实践中早就发现直接往靶器官里给药是可行的。
miRNA功能的获得或缺失与各种疾病的发生发展都有着密切的关系。蛋白质功能既可以直接也可以间接地受miRNA分子的调控，因此，miRNA表达水平的些许改变也会对基因表达调控带来巨大的影响。在因为miRNA表达水平改变而造成的疾病中，我们可以设想是否如此，如果能使miRNA表达水平恢复正常，那么就应该能够治愈该疾病呢？那么如果是这样，当miRNA表达水平过高时我们就对其进行针对性下调，如果表达水平过低我们就往细胞内注入一些类似的miRNA模拟物。不过要达到这个目的，我们现有的小RNA递送系统的特异性和有效性都还有待提高。另外，要想对目标miRNA分子表达水平进行精细、准确的调控并非一件容易的工作，而且人们现在还不清楚能否精确地只对一个miRNA分子施加影响而不会“伤及”同一miRNA分子家族中的其它成员。
在实际治疗时，不论是上调还是下调miRNA的功能，我们都还应该考虑到miRNA分子调控机制的复杂程度。要知道一个miRNA分子就可以调控数百个蛋白质的表达水平，因此我们哪怕对一个miRNA分子进行调控也要特别小心。
