局部放疗联合GM-CSF可诱导实体瘤远处转移病灶退缩

美国 Golden 博士近期在 The Lancet Oncology 杂志上发表文章，结果表明局部放疗联合树突细胞活化能诱导实体瘤远处转移病灶的缩小。

远处转移病灶退缩指的是放疗诱导的免疫反应介导远离放疗区域的肿瘤退缩。粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）能刺激树突细胞成熟。因此推测利用放疗与 GM-CSF 的免疫原性作用能诱导实体瘤远处转移病灶的缩小。

招募标准：病情稳定或进展的实体瘤患者，至少有三处不同位置的可测量转移灶，正在接受单药化疗或内分泌治疗，给予一处转移灶放疗（35 Gy，10 个分割，2 周）和 GM-CSF 治疗（125 μg/m² 皮下注射，1/日，共 2 周，从放疗第 2 周开始）。第二处转移灶重复上述治疗。

Simon 二步优选设计：第一阶段招募 10 例患者，只需一例出现远处转移病灶退缩，第二阶段就再招募 19 例患者；若第一阶段招募的 10 例患者未出现远处转移病灶退缩，则试验中止结束。主要研究终点是远处转移病灶退缩患者的比例（远处转移病灶退缩定义为反应最佳的转移灶长径缩小至少 30%）。次要终点是安全性和生存时间。

2003 年 4 月 7 日至 2012 年 4 月 3 日，第一阶段招募 10 例患者，4 例出现远处转移病灶退缩；第二阶段招募 19 例患者，其后扩招 12 例。最初 28 例患者中 8 例出现远处转移病灶退缩，全部 41 例患者有 11 例出现远处转移病灶退缩（4 例非小细胞肺癌、5 例乳腺癌、2 例胸腺癌）。最常见 3-4 级副反应为疲劳和血液学反应，一例严重的 4 级副反应肺栓塞。

这项研究显示超过 20% 的患者出现远处转移病灶退缩，无远处转移病灶退缩患者的死亡风险是有反应者的 2 倍。研究首次证实远处转移病灶退缩预示治疗结果更佳。

研究结果显示 GM-CSF 与局部放疗的联合应用患者有生存获益，单独使用 GM-CSF 未显示明显获益。虽然招募的患者还在使用单药化疗或内分泌治疗，但无法明确全身治疗对远处转移病灶退缩是否有作用，因为研究设计中未包括只使用 GM-CSF 和局部放疗的对照组。

由于这项研究最初开展于 2003 年，较新的免疫治疗药物如 TLR9 、TLR7 和 TLR7/8 的兴奋剂未能用于研究中。上述药物也可以与放疗或免疫治疗联合，因为这类药物的使用方法能够更有效的活化树突细胞和效应 T 细胞交叉致敏。

研究中采用适形放疗，剂量分割成 3.5 Gy/日，共 10 次；还可以采用立体定向放疗，能更好地保护正常组织和邻近回流淋巴结；放射手术可使放疗剂量增加，但不清楚是否需要消融剂量高于经典姑息治疗剂量才能诱发远处转移病灶退缩。

一些患者对 GM-CSF 和放疗联合治疗的反应很持久，且毒性适中，该治疗通过修正转移性肿瘤的免疫抑制或免疫耐受来实现。放疗和 GM-CSF 可致放射区域炎症反应，但 T 细胞耗竭阻碍长期抗肿瘤免疫作用。放疗不敏感可通过阻滞 PD-1/PD-L1 改善，因此需进一步检测放疗和 GM-CSF 治疗基础上加入 PD-1/PD-L1 阻滞是否能增强治疗作用。

研究显示，联合放疗和免疫治疗能够诱导实体瘤远处转移病灶退缩。目前美国有 50 个临床试验正在检测放疗联合各种免疫治疗以确定最佳组合、剂量和具体使用方案以及适合此种治疗的患者选择标准。研究结果代表了一种非常有前景的方法用以建立原位抗肿瘤疫苗。