专访背景
2015 年 6 月同济大学附属肺科医院肿瘤科主任、同济大学肺部肿瘤研究生所长、2015 年上海市领军人才周彩存教授作为主要研究者牵头开展的 BEYOND 研究结果在最新一期的肿瘤权威刊物 JCO（2014 SCI 影响因子：17.879）上发表。
周彩存教授
BEYOND 是一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心的 III 期临床研究，证实了安维汀®（贝伐珠单抗）在中国晚期或复发的非鳞癌 NSCLC 患者中一线治疗的地位，且在具有 EGFR 突变的人群也具有较大的优势。BEYOND 研究首次证实了安维汀®（贝伐珠单抗）在中国 NSCLC 患者中的疗效。
非小细胞肺癌（NSCLC）是最常见的肺癌类型，约占所有肺癌病例的 85%。2015 年罗氏抗肿瘤血管生成药物安维汀®（贝伐珠单抗）即将获得国家食品药品监督管理局（CFDA）批准用于治疗肺癌，这是该药物继结直肠癌之后被在我国批准治疗的第二个适应证。
BEYOND 研究证实，安维汀®（贝伐珠单抗）联合含铂化疗一线治疗中国非鳞 NSCLC 患者可带来具有临床意义的无进展生存（PFS）以及总生存（OS）延长，它或将成为一种新的治疗选择，同时开辟了肺癌治疗的全新格局。
贝伐珠单抗精准地靶向于 VEGF，抑制血管生成，持续控制肿瘤。
BEYOND研究结果骄人
丁香园：周教授您好，非常荣幸能代表丁香园对您进行采访。首先祝贺您主要牵头开展的 BEYOND 研究结果在重量级杂志 JCO 上发表。作为国内肿瘤届的领军人物，您在世界舞台上又一次展现了我国肿瘤研究的风采。其次，我们也想借此机会了解有关 BEYOND 研究的结果和进展。
周彩存教授：BEYOND 研究结果刚刚发表，大家都可以看到其结果正如其名所具有的内涵，超越了 E4599（美国的研究）和 AVAiL（全球的研究）。在缓解率方面比化疗更有效果，无论 PFS 还是 OS 都优于化疗。
在毒副反应方面，并没有加重病人的负担，毒性相关性死亡只有 2%，与国外大众数据相差甚微。这些证明该药物联合紫杉醇和卡铂是对中国非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）患者有效且安全的治疗方案。
抗肿瘤血管生成药物治疗优势
丁香园：众所周知，现在肿瘤领域的研究中，抗血管生成药物已经成为热点之一，如上述的 BEYOND 研究中涉及到的贝伐珠单抗（安维汀 ®），就是其中的佼佼者。能否先请您谈谈抗肿瘤血管生成药物的作用机制是什么？
周彩存教授：大家可能对抗肿瘤血管生成药物的作用机制不太了解，但目前比较清楚的是贝伐珠单抗能够与VEGF（血管内皮生长因子）结合，而VEGF是肿瘤血管生成的关键因子，消耗了VEGF，则可以限制VEGF相应的功能，尤其促进血管生成的功能。若长期使用此类药物，可以抑制血管生成，降低肿瘤部位血管密度。
VEGF 除了具有促进血管生成的功能，还可以使血管通透性增加。VEGF 越多的部位，血管通透性大；而新生血管只是内皮细胞的简单排列，结构不是很完整，血管通透性大，导致大量的蛋白质流向肿瘤部位和间质。
一旦消耗了 VEGF，会使异常血管趋向正常化，改善了局部灌注，尤其是药物渗透至大血管部位起关键作用。这些药物作用比大部分的化疗药物效果更好，比如紫杉类的大分子药物等，这些就是主要的机制。
贝伐珠单抗具有很多肿瘤适应证，比如肺、消化道肿瘤、乳腺癌、神经胶质瘤等，从理论上说，血管生成对所有实体瘤都很重要，甚至可以预测这种药物是广谱抗肿瘤药物，对于实体瘤，只要使用，总会可以看到疗效。
与将来的免疫治疗有相似之处，比如 PD1、PDL1，并不是单纯治疗肺癌，也可以治疗黑色素瘤、淋巴瘤、消化道肿瘤、乳腺癌等。我认为可以归为广谱这一大类，因为都是针对肿瘤的基本特征进行肿瘤治疗。
贝伐珠单抗具有抗血管通透性作用
丁香园：我们知道，基于 2006 年 ASCO 会议报道的 E4599 研究结果，贝伐珠单抗被美国国立癌症综合网络（NCCN）指南列为 NSCLC 的规范治疗用药，推荐符合贝伐珠单抗治疗者可联合化疗用于晚期 NSCLC 一线治疗，并随后获得 FDA 的批准。那么，请问周教授，抗肿瘤血管生成药物（如安维汀®）治疗肺癌的优势主要是什么？
周彩存教授：抗血管生成药物治疗肺癌的优势主要有以下几个方面。
第一，不需要分子特征选择，属 于广谱药物，对非鳞非小细胞肺癌可以使用，但有一些临床指征，比如有无咯血、大血管的侵犯、栓塞或心血管系统疾病等，这些特征比较简单、易于观察，使得在临床使用方面相对比较方便，这是相比其他靶向药物的一个优势。
第二，可以用于肿瘤生长的各个阶段，在一线可以使用，在肿瘤进展过程中也可以继续使用，因为血管生成伴随肿瘤生长的整个过程，这也是我们的研究与众不同之处，现在只报告了一部分数据，将来还会探讨一线化疗失败后，继续使用贝伐珠单抗加二线治疗的效果，属于全身用药，我认为这也是它的优势之一。
第三，贝伐珠单抗最大的好处就是控制难治性积液，比如 胸腔积液、心包积液、腹水等通过常规手段无法控制，但由于贝伐珠 单抗的应用可以得到控制。甚至一些放疗后脑水肿无法控制的病人，使用贝伐珠单抗可以使水肿消退，病人可以正常生活，这些作用可能与血管正常化、血管通透性下降都有较强的相关性。
BEYOND研究结果对中国患者意义重大
丁香园：由于 E4599 研究主要针对的是欧美人群，而 BEYOND 研究可以近似看做中国版的 E4599 研究，您觉得 BEYOND 研究对于中国患者有哪些重要意义和价值？
周彩存教授：BEYOND 研究对于中国患者有重要意义和价值。首先，之前都是白种人的数据，现在是我们中国人的数据，而实际上白种人的生活方式、文化背景、饮食习惯等各方面与我们都有很大的差异，用他们的数据指导我们治疗时，有时可能会出现偏差。
E4599 研究中，紫杉类使用200 mg/m2，对于中国人甚至亚洲人来说可能承受不住，因此在我们的研究中进行减量至175 mg/m2，结果治疗依从性很好，绝大多数病人用药达到 6 个周期，需要减量的也比较少，因为我们是在中国人的基础上设计的治疗方案，对指导中国人的治疗意义会更大。
其次，我们要考虑靶点治疗，即靶向治疗，EGFR 突变，ALK，这项临床研究会回到关键的问题：有 EGFR 突变的病人，使用贝伐珠单抗加化疗的治疗方案使 PFS 可以达到 12.4 个月，与单用靶向治疗效果相差不大。
假如有突变的病人或是潜在突变的病人，用这个治疗方案的受益也比较明显，而并不是说有靶点的病人就一定要使用靶向治疗，不能用贝伐珠单抗加化疗；因此在治疗方案上提供了更多选择，对有突变的病人使用贝伐珠单抗加化疗也是一个很好的选择。 我认为对中国人来说，这是中国人治疗的直接数据，尤其对基因状态不明的病人，贝伐珠单抗加化疗的治疗方案是最佳的选择。
BEYOND研究OS结果较全球性试验延长
丁香园：请问周教授，您主要牵头开展的 BEYOND 研究，从最初的设计到最后成果有哪些意料之中和意料之外的信息？能否和我们分享一下？
周彩存教授：这是一项团队工作，很多人在这项临床研究中做出很大的贡献，参与的有二十多家单位。最初做临床研究的时候并没有强调拿到组织（tissue），但后来发现组织的重要性，于是与专家协商，60%-70% 的患者拿到组织，这是很大的贡献，当有 70% 的病人拿到组织后，我们便可以做分子标记物的检测，可以检测 EGFR，可以测 ALK。
这个研究为什么能够被收录到 JCO，一是因为疗效好，OS 和 PFS 都改善，二是有分子标记物的检测，EGFR 突变的病人受益明显，不存在你亏他亏的问题。研究之初，吴院长也作出了很大的贡献，一直强调一线或靶向加化疗治疗失败以后应该如何应对，当时大家讨论的时候，吴院长就已经指示在往前做了。
所以这个研究并不是哪一个人的贡献，是一个团队的工作 ，包括罗氏以及研究者， 都做了很大贡献，只有大家团结起来往一个方向走，才能完成，所获得的荣誉也是大家的。
丁香园：周教授，我们发现 BEYOND 研究的 OS 结果比此前的全球性试验要延长不少。您觉得主要可能的原因有哪些？
周彩存教授：实际上我们的数据更接近于亚洲人的数据，大家可能会说 BEYOND 的数据结果比 E4599 好，这是肯定的，因为我们后面做的研究一定比之前做的更好。一方面，我们在设计方面减少剂量，也更适合亚洲人。
为了保证试验的客观性，我们采用双盲，数据不存在偏差，病人依从性好，都能接受治疗达到 6 个周期，如果不采用双盲，而采用开放的方法，接受安维汀 ® 的患者会接受治疗，接受安慰剂的病人不想治疗，可能会影响试验的进行。所以在研究设计时就考虑了这些方面的问题。
而另一方面，我们在研究数据出来时并不十分意外，之前很多中心参加了 SAiL 等临床研究，当时是贝伐珠单抗联合紫杉（200 mg/m2）加卡铂，与我们的研究相似。当时的 PFS 是 8.8 个月，我们中国人是这样，整个亚洲也在这个值左右，与我们现在的数据 9.2 处在同一水平，而当时 SAiL 的 OS 大于 18.0 个月，但是并没有随访到最后，我们的数据则是大于 20.0 个月，我认为这两项数据没有较大的差异，反而是一种相互的验证。
我们在看 AVAIL 做了亚洲分析，病人使用贝伐珠单抗联合吉西他滨和顺铂治疗达 6 个周期，PFS 在 8.2-8.5 个月，OS 达到 25-28 个月。实际上我们的 BEYOND 研究验证了前面的研究，获得的验证的结果。
贝伐珠单抗在中国上市很多年，积累了丰富的经验，在做临床研究的时候，注意毒副反应很重要，比如咯血、鼻衄等，鼻衄的病人可以继续用药，而咯血的病人需要停止用药，我们处理不良反应也比较熟练，让临床研究又迈出一步，是多方面因素促成了这个结果，使 BEYOND 结果看起来比 E4599 效果要好，其实我们的研究数据与各个亚洲数据完全在一个水平上。
我们可以看日本的数据 OS 可以达到 22 个月，几乎无差别。OS 是一个很客观的指标，而双盲设计方案减少了 PFS 的误差，出现这个数据结果具有合理性。
A+ 方案相比传统化疗效果显著
丁香园：在肿瘤治疗中，尽管传统的抗细胞增殖药物可以杀死肿瘤细胞，但由于周围血管的支持，残存肿瘤细胞仍可获得血供而得以继续生长。 正因为此，使用抗肿瘤血管生成药物（如安维汀 ®） 联合化疗药物，（业内也叫做 A+ 方案）获得了大家广泛的关注。请问周教授，该方案与传统肺癌单纯化疗相比有哪些优势？
周彩存教授：优势很明显，贝伐珠单抗加化疗缓解率几乎翻了一倍，PFS 从 6.5 个月提高到 9.2 个月，延长了近三个月，OS 更大，这些提示我们，A+ 方案在疗效上比化疗好很多。
除了疗效，还要看安全性，A+ 方案联合化疗是否使病人更加痛苦，如果更加痛苦则不是很好的方案，我们看到毒副反应的确有所增加，但是在可控范围内，绝大多数都属于轻、中度，说明 A+ 方案联合化疗与单纯化疗相比，疗效改善很明显，但并没有给病人带来更多的伤害，这也是很重要的数据。
丁香园：目前，肺癌患者可选择的靶向治疗药物有不少，从临床角度而言，应如何更好地为患者选择治疗方案？在哪些情况下，抗肿瘤血管生成药物可以作为一种优选方案？
周彩存教授：现在面临着比较大的变 革时代，即精准医学。
第一种，贝伐珠单抗联合化疗适用于 EGFR 基因状态不明或没有突变的群体。有 EGFR 突变的病人可以使用 A+ 方案，但是效价比可能不是最高的方案，用其他的靶向药物更便宜更方便。
第二种，在靶向药物仅延长病人生命并没有治愈的治疗失败后，可以考虑使用贝伐珠单抗联合化疗，对于这个群体也是很重要的治疗策略。
安维汀® 治疗肺癌更安全
丁香园：周教授，很多临床医生和患者都很关注安维汀® 在肺癌治疗方面的安全性、临床操作的便捷性，请问BEYOND 研究的结果是如何回答这些问题的？
周彩存教授：安全性可以接受，但前提是要选对群体。
第一，选择没有咯血的病人，如果病人有咯血症状，使用贝伐珠单抗后会增加咯血的风险。
第二，如果肿瘤已经侵犯大血管，也不建议使用，因为使用后可能会出现大咯血。
第三，有肺栓塞或静脉栓塞的病人不建议使用，使用贝伐珠单抗可能会增加血栓的风险。
第四，病人已患有严重的心脑血管病，如心肌梗死、高血压、严重冠心病，甚至脑血管意外没有完全康复等情况下，不建议使用，因为会加重心血管不良事件，如心肌梗死、心衰等。
第五，耐受不住化疗的病人单用贝伐珠单抗的效果不够好。这些都是我们需要注意的。至于贝伐珠单抗联合化疗是否安全，关键在于病人的选择，如果选错病人，则不太安全，排除不适用的病人，留下治疗无风险的病人，就是也安全的治疗策略。
安维汀®肺癌适应证上市前景可观
丁香园：据了解，安维汀 ® 将在近期正式获得国家食品药品监督管理局（CFDA）批准用于治疗肺癌，这是继结直肠癌之后被在我国批准治疗的第二个适应证。作为肺癌领域的专家，请问您认为安维汀 ®上市后对中国肺癌领域有什么影响？
周彩存教授：首先，很多病人能够接受安维汀 ® 联合化疗方案，会让我们的证据更加充分，现在是循证医学的时代，将来用安维汀联合化疗治疗肺癌病人将有更多的证据，尤其管理部门批准的适应证为我们专家提供一个很好的治疗肺癌的武器。
其次，很多适合使用贝伐珠单抗的病人生存的更久，改善病人的生存期也是医生最基本的目标，曾经见过很多病人活不过一年，很多没有突变的病人只能用化疗，很少生存超过一年，但现在联合贝伐珠单抗之后，生存期延长至二十多个月，这是很大的突破，对于这样的病人来说本来生存不到一年，现在可以生存两年甚至三年、四年，很多病人会从这种治疗中看到希望，最终获益的还是患者。
医生和药企并不矛盾，都是为了病人能够生存更久，药企提供药物，医生则将这个药物好好利用，这就是艺术的完美结合，如果不能结合，就是简单的算术题，简单的一加一等于二，病人不一定能生存的更长久。
丁香园：我们希望安维汀® 肺癌适应证能够尽快上市，给我们的中国患者带来更多的福音。
