美国麻省总院的 Rosenberg 医师近期在 NEJM 上发表了一份病例，讨论肺癌转移导致顽固性疼痛的治疗，以及涉及其中的伦理和道德等方面的思考。
病例介绍
患者，女，44 岁，诊断为转移性非小细胞肺癌 IV 期，因难治性疼痛到麻省总院门诊癌症中心就诊。
患者 1 年开始出现右肩和肩胛骨疼痛，然后出现咳嗽和间断咯血。在某医院进行胸片检查提示为肺炎，给予抗生素治疗，但疼痛和胸片异常并无明显改善。
9 个月前胸部 CT 显示右上肺前段一形状不规则肿块，大小 3.5×3.7×5.0 cm ，同时右胸多个胸膜结节（大部分直径<1 cm）、右肺门和纵膈淋巴结肿大（淋巴结直径 ≤ 12 mm）。PET-CT 显示 5、6 胸椎有二处性质不明损害。行支气管镜检和纵膈镜检及活检。
气管前淋巴结活检显示多个淋巴结癌症转移（图 1A-1D），肿瘤细胞团块状生长伴有少量和不完全腺体形成，符合低分化腺癌表现。免疫组化显示 TTF1 阳性，符合肺腺癌。
图 1. 气管前淋巴结病理活检示转移
患者不吸烟，对肿瘤组织进行了 EGFR 突变遗传学检查，19 外显子存在 15 bp 缺失。外显子 19 框架飘移性缺失突变对 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂敏感。
患者 7 个月前开始厄洛替尼 150 mg/日治疗，疼痛迅速缓解。
厄洛替尼治疗 3 个月时胸部 CT 显示肺结节数量和大小减少，但有 8 个新出现的溶骨和成骨混合性的椎体损害。继续厄洛替尼治疗，同时加入唑来磷酸治疗。
2 个月前患者右肩疼痛加重。18 天前的肺 CT 显示右肺上叶肿瘤增大并出现胸腔积液。医师建议停用厄洛替尼，开始标准化疗。厄洛替尼停用 12 天后患者到麻省总院门诊癌症中心就诊，咨询厄洛替尼耐药肺癌的治疗。
患者自述疼痛象刀扎一样难以忍受，量表评分（0-10，10 分表示最严重的疼痛）「达到 15」，而且停用厄洛替尼后疼痛加重。疼痛自右下前胸一直延伸至整个右后胸壁，呼吸和躺下时加重，只能半卧位睡眠休息。规律服用扑热息痛、氢可酮和布洛芬疼痛减轻至 6 分，其它鸦片类止痛药无效，且常常疼痛加剧。
该患既往曾接受过妇科和膀胱手术，无过敏史，与丈夫和十几岁的孩子一起生活，做过办公室工作。不经常饮酒，从不吸烟或使用非法药物。无肺癌家族史。
检查中，患者因疼痛落泪蜷缩成一团 ，抱着枕头试图缓解疼痛。血压 142/80 mm Hg，脉搏 76 次/分，体温 36.2℃，呼吸 16 次/分。呼吸音减弱，右下肺叩诊浊音，右胸脊椎旁和后胸壁局部压痛，触诊不诱导产生最为困扰患者的疼痛。其它检查正常。
谷丙转氨酶 59 U/L，谷草转氨酶 33 U/L。血常规、电解质、血糖、碱性磷酸酶、总胆红素、总蛋白、白蛋白、球蛋白、血钙、凝血功能以及肾功能皆正常。次日进一步调整了姑息治疗，尽管完善了止痛治疗方案，但患者疼痛仍持续存在。
2 天后再次行胸部、腹部和盆腔增强 CT 检查（图 2A）示右上肺不规则增强影和大量胸膜渗出伴有胸膜结节。胸椎增强 MRI（图 2B）示胸椎多个强化损害（直径 ≤ 1.1 cm），改变符合骨转移。
图 2. A：胸部增强 CT 轴位像显示右上肺肿块；B：增强 MRI 显示 T1 和 T10 的强化损害；C：胸部增强 CT 显示右上肺肿块、胸腔积液和胸膜结节减少；D、E：胸部增强 CT 显示右上肺肿块、胸腔积液和新发肺结节影；F：胸部增强 CT 显示纵膈淋巴结增大；G：腹部增强 CT 显示肝转移；H：增强 MRI 显示全部胸椎多发损害
患者在初次就诊麻省总院门诊后 8 天因严重疼痛入院，再次开始厄洛替尼 150 mg/日治疗。
治疗讨论
停用 EGFR 抑制剂后出现肿瘤暴发
该患初起接受了厄洛替尼治疗。多项研究证实 EGFR 突变患者一线 EGFR 抑制治疗较一线化疗的疾病控制时间更长，生活质量也更好。通常 EGFR 抑制剂在疾病出现耐药前可有效控制疾病 1-2 年，而且即便存在影像学疾病进展，大部分肿瘤负荷仍处于 EGFR 抑制剂的有效抑制中。
停药可促进肿瘤暴发，25% 患者需住院治疗甚至死亡。
该患者在停用厄洛替尼后出现肿瘤暴发，因疼痛危象而住院。目前推荐疾病进展后仍考虑继续应用 EGFR 抑制剂，以避免本病例中发生的肿瘤暴发情况。
患者第一次入院期间行胸穿排胸腔积液，拟缓解呼吸困难、获取肿瘤细胞做遗传学分析。但只排出少量胸水且胸穿加重了疼痛。胸水脱落细胞检查与肺腺癌一致。EGFR 测序显示除 19 外显子缺失突变，在外显子 20 出现 EGFR T790M 突变，该突变导致肿瘤对酪氨酸激酶抑制剂耐药。
耐药癌症相关疼痛的治疗
该患者处于疾病终末期，由于疼痛的折磨，机体功能状态很差，无法耐受进一步化疗，且大多数止痛药不但不能缓解疼痛，还会使疼痛加剧。
一般来说，WHO 的阶梯法治疗癌症相关疼痛有效，它推荐非阿片类药物治疗轻度疼痛，阿片类药物治疗中重度疼痛。但有 12%-14% 的患者疼痛控制不佳。阿片类药物拮抗的癌痛患者，治疗选择包括阿片轮换、优化非阿片类止痛药和干预治疗。
该患者已尝试多种阿片类药物，除了氢可酮，其余药物全部无效且加重疼痛，痛力克（Ketorolac）是唯一有效的非阿片类止痛药。应当考虑癌痛的病因治疗，放疗科医师发现患者疼痛的位置和本质与解剖损害并不相关，若是与解剖损害相关放疗可能有效。
对于全身止痛药治疗无效的癌症相关疼痛，WHO 阶梯止痛治疗提出第四步治疗——干预治疗。
有数据显示干预治疗如神经毁损阻滞和作用于神经轴索传导的药物可能改善疼痛，与全身阿片药物治疗相比副作用较小。干预治疗应尽早开始，而不应只在难治性疼痛时使用。
由于患者对全身阿片药物治疗无反应，遂开始试行鞘内给药治疗疼痛，包括阿片和其它止痛药在内的药物直接进入鞘内间隙。由于鞘内脊髓后角里有阿片受体，小剂量药物就可有显著的止痛作用，且副作用小于全身阿片治疗。
患者第一次住院期间，临时经皮穿刺置管，鞘内输入药物并产生了止痛作用，其通过手术植入长期鞘内给药系统，患者出院。几周后疼痛再次加重入院，接受培美曲塞、卡铂和厄洛替尼治疗，并调整了鞘内止痛药物泵治疗，几天后疼痛缓解出院。这次疼痛有效控制了几个月，能与家人进行有质量的生活。
后患者因肿瘤转移至右侧股骨导致疼痛在另一家医院进行了放疗，放疗加重了患者疲劳感，疼痛未缓解。经过对鞘内止痛药物泵剂量调整后疼痛再减轻。最终化疗相关疲劳加重，治疗方案再次缩减，只余厄洛替尼。
在初次就诊麻省总院门诊的 3 个月后，胸部增强 CT（图 2C）显示右上肺肿块缩小、胸腔积液减少、胸膜结节减少，符合胸膜转移减少表现；初次就诊后 12 个月，右胸和右肩疼痛再次出现，胸部增强 CT 显示右上肺肿块增大，右侧胸腔渗出增多（图 2D），同时有新发肺结节（图 2E），符合疾病进展表现。
初起就诊后 18 个月，胸部、腹部和盆腔增强 CT 显示右上肺肿块持续增大，并有新出现的肺结节和纵膈淋巴结增大（图 2F）。腹部冠状位呈像显示（图 2 G）新发的不均匀强化的肝转移。胸椎 MRI（图 2 H）显示整个胸椎多处增强损害，符合骨转移进展。
再次加入培美曲塞治疗，同以往治疗相比，止痛获益为中等，患者产生了严重的疲劳感。患者拒绝行进一步化疗或临床试验，只想在家中与家人共度时光，所以患者最终进入了家庭治疗。
然而患者很快因右胸和后背部疼痛加重而再次入院。医师推荐放疗，但患者因惧怕放疗副作用和既往放疗疗效不佳而拒绝，并希望留在家里。经调整止痛方案后离院回家，但几周后因疼痛危机入院。患者自述严重的颈部疼痛、后背疼痛、头痛、不能保持头部直立、右脸麻木感、四肢无力且只能卧床。
鞘内止痛药物泵剂量调整后疼痛加重。治疗小组认为患者存在脑转移、多个节段脊髓压迫，进入了死亡前状态。
患者存在 2 个关键问题：为何疼痛对常规治疗反应差？为何阿片治疗会加重疼痛？
对于难治性癌症相关疼痛，要排除非生理性因素导致的疼痛，如生活磨难、抑郁、成瘾和心理获益。
在近 2 年的治疗中，治疗小组一直与患者公开讨论其病情预后并为死亡做准备。治疗小组一致认为患者不存在生活磨难和抑郁导致的疼痛，患者疼痛程度与肿瘤负荷相关，不支持非生理性原因导致疼痛。
讨论生理性原因导致患者难治性且反常的疼痛时，首先要注意阿片诱导的痛觉过敏。
阿片诱导的痛觉过敏是一种特殊现象，当患者暴露于阿片时，对疼痛刺激更敏感、疼痛感增加，就如该患者所表现的。造成上述现象的风险因素是长期暴露于高剂量的全身阿片治疗。报告显示阿片诱导的痛觉过敏也可在从未接受过阿片治疗或是接受鞘内止痛治疗的患者中出现。N-甲基-D-天冬氨酸（NDMA）受体活化可能是造成痛觉过敏的原因。
患者有高剂量阿片暴露史，使用阿片药物时疼痛加重现象，让人高度怀疑存在阿片诱导的痛觉过敏。患者 使用 NMDA 拮抗剂治疗（氯胺酮和美沙酮）治疗无效，阿片诱导的痛觉过敏只是一个临床诊断，在该病例中是够能发挥作用无法确认。
曾尝试对该患进行过多种止痛药物治疗，要么不能产生大的获益，要么患者难以耐受。因为担心患者终有一天可能出现无法控制的疼痛，多学科小组曾讨论过姑息性镇静治疗以减轻患者终末状态时难以控制的疼痛。
姑息性镇静治疗生命终末期患者的难治性疼痛
治疗小组多次与患者交流生活目的和意义。患者有宗教信仰，是一名很乐于付出的母亲，她不相信上帝让她痛苦，认为自己的痛苦可能有着更深远的意义。她曾经希望在家中结束生命，但后来意识到这对家人来说非常痛苦。
她最担心 2 件事情，其一是死于可怕的疼痛中，其二是她的孩子会因她的病痛而失去信仰。在过去的日子里她一直为最终的死亡做着准备，尽管她一直渴望有更多的时间照顾她的家庭，渴望有更多没有疼痛的时间。
姑息性镇静治疗是一种干预措施，通过连续输入镇静药物减轻生命终末期患者的难治性疼痛。大多数即将死亡患者的疼痛都可以通过高水平姑息治疗得到控制，偶尔有患者症状不能控制，这时就要考虑姑息性镇静治疗。医师们和患者讨论过该治疗方法，患者很高兴还有方法可以缓解无法承受的疼痛。
患者最后一次入院时痛力克、糖皮质激素、氢可酮和鞘内止痛治疗均无效，疼痛让她无法入睡、吃饭、饮水，甚至安静地躺一会也成为奢侈。只有使用劳拉西泮患者进入深度睡眠时疼痛才有缓解。但当药物作用逐渐消失后，患者会再次陷入巨大的痛苦中。
患者要求启动姑息性镇静治疗。患者曾表示过理解并接受这种治疗选择，这种选择不是一时冲动。患者知道姑息性镇静治疗的后果并拒绝肠外营养和水化。在进入正式治疗前，她请求医师在其不在场的情况下与其家属公开交待她要进行的治疗。
姑息治疗小组、伦理小组和护理小组与患者的丈夫、孩子、兄弟姐妹、父母和牧师进行了交流，向患者亲属解释了什么是姑息性镇静治疗以及它可能产生的后果，并回答患者家属的提问。
其中一个问题是：可否在对患者实行一段时间镇静治疗后再停止治疗？答案是停用镇静治疗后患者一旦清醒，没有可以控制疼痛的方法。患者家属最后达成一致：因为患者承受着巨大的痛苦，他们希望通过可能的努力帮助患者尽量过得舒服一些。
与家属会面后所有治疗小组又进行了单独讨论，讨论了治疗的困难，强调任何人无法忍受姑息性镇静治疗时都有权利退出治疗。在目击患者的痛苦后，每个治疗小组成员都表示愿意进行姑息性镇静治疗。治疗目标是尽可能使用最低剂量药物缓解疼痛，只有在为了让患者获得舒适感时才会调整药物剂量。
具体实施方案是：先给予 2 剂劳拉西泮静注，然后低剂量持续输入劳拉西泮。使鞘内止痛药物治疗浓度保留在一定水平，既能提高止痛效果，又不让患者产生痛觉过敏或髓内压增高。最初 24 小时患者处于镇静状态，无疼痛报告；但 24 小时后因严重疼痛醒转，尽管再次静注劳拉西泮并增加了每小时输注量，疼痛仍持续存在。
遂开始输入低剂量异丙酚。在符合医院姑息性镇静治疗政策情况下，接下来的 36 小时内根据疼痛情况逐步增加药物剂量。给予患者密切监护，只有在确切观察到不舒适证据时才调整药物剂量，且剂量调整时采用最低有效发挥作用的剂量，以减少呼吸系统抑制作用。
在接下来的 48 小时内通过持续输入稳定剂量的劳拉西泮和异丙酚，患者能够舒适地休息。在开始姑息性镇静治疗后的第 4 天，患者死亡，没有任何不舒适的证据，患者家属陪伴其侧。
心理考虑
姑息性镇静治疗是对所有参与其中的人的情感和伦理的一种挑战。这名患者曾公开表达过她的临终希望，并一直强调不想死在疼痛中。决定执行姑息性镇静治疗是多学科小组与患者及其家属多次研究后的决定。在最终决定进行姑息性镇静治疗后，患者表达出巨大的悲伤但也期待疼痛的缓解。
因为情感和伦理的复杂性，进行姑息性镇静治疗不是容易做出的决定，要常规召开会议。在历次会议中没有人表达过遗憾，部分人表达了其情感和伦理历程，更好地理解了这种对他们来说仍陌生的治疗方案。
伦理考虑
为何说该病例的姑息性镇静治疗是伦理干预呢？
姑息性镇静治疗不同于其它疾病终末期的镇静干预治疗（如检查治疗前的镇静干预、医师援助自杀和安乐死等）。
检查治疗前的镇静干预指给予患者时间明确的镇静处理，治疗结束后评估患者的治疗反应，有时患者停用镇静治疗后能更好耐受症状，但该患者不符合这种情况 。检查治疗前的镇静干预和姑息性镇静干预都是意图缓解疼痛，不是加速死亡。
医师援助自杀和主动安乐死是缓解患者难以接受痛苦的方法，但意在结束患者生命。
该病例中启动姑息性镇静治疗有着充分法律依据。美国最高法院规定医师援助自杀不是宪法权利，当患者处于疾病终末期、经历巨大痛苦时，法律不会限制患者从有资质的医师处获取药物减轻痛苦，甚至可使患者达到意识不清或加速死亡。美国医学协会和国家伦理委员会退伍军人管理局已发布了伦理政策支持使用姑息性镇静治疗，病例符合文中治疗使用要求。
那么该病例临床使用姑息性镇静治疗的伦理理由是什么？
相关的伦理原则包括自主权、仁慈、不伤害和相称。
自主权（指捍卫个人自由选择的权利）在这个病例中贯彻始终，因为启动姑息性镇静治疗的决定是在患者充分知情同意基础上进行的。
其余 3 个原则体现了原则的双重效应，只要干预意图是通过符合道德标准的行为（使用镇静药物）达到获得符合道德标准的结果（例如减轻难治性疼痛和痛苦），即便存在意外不良作用（如患者不能从镇静中恢复以及生命长度轻微缩短），这种干预仍可进行。不良作用可以预见，但不应当超出预期。
以双重效应原则为基础的伦理是伦理合理性的重要部分，但原则本身不能做决定，是由人在做决定。
应用伦理原则时，该病例中的医师既考虑到了人类社会文化也兼顾了当时的临床窘况。
患者疼痛难以忍受，医疗小组用光了所有治疗手段，疼痛让患者甚至无法进行人类基本功能。患者决定进行姑息性镇静治疗是与其治疗小组和家人共同商讨后的决定。患者签属同意后进入治疗程序，明确表示治疗符合其生命价值以及她对生命的期许。这个病例中姑息性镇静治疗是明确的伦理干预。
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