口服小分子靶向药物阿帕替尼开启大样本临床试验

2015-04-07 15:05 来源:丁香园 作者:
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阿帕替尼治疗晚期胃癌IV期临床试验(Ahead-G201研究)研究者会议于2015年3月29日在沪隆重召开。截止发稿时,本次会议取得圆满成功。

Ahead-G201研究(全国多中心Ⅳ期临床试验)计划纳入不少于2000例二线化疗失败的晚期胃癌或胃食管结合部腺癌受试者,并通过前瞻性、开放性、单臂的研究设计来进一步评价阿帕替尼在广泛人群中使用的安全性,尤其是少见的重要不良反应,同时进一步评价患者使用阿帕替尼的有效性。

此临床试验为保证对受试者健康和用药安全负责,且获取的数据真实、有效和完整,将采用电子数据采集系统(EDC)进行受试者数据的收集、记录和报告。

从2004年阿帕替尼临床前研究启动,至2013年5月完成III期临床试验, 历经10年磨炼,2014年10月阿帕替尼震撼问世。“恒励十载,瑞意前行”,阿帕替尼的自主研发之路,一直备受多方关注。对于二线化疗失败后的晚期胃癌患者,阿帕替尼成功上市无疑为他们带来了新的福音和希望。

本次会议在主办方恒瑞公司董事长孙飘扬的致辞下拉开帷幕,作为民族制药企业新药研发的领头羊恒瑞对即将开展的阿帕替尼治疗晚期胃癌IV期临床试验,依然秉承着为人类健康造福的宗旨,期望积累更多的创新研发经验,为人类的健康事业付出更多努力。

作为阿帕替尼IV期临床试验的主要研究者,复旦大学附属肿瘤医院的李进教授、解放军第八一医院的秦叔逵教授共同主持了本次会议。

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在本次大会上,中国医师协会循证医学专业委员会主任委员,北京大学循证医学中心副主任詹思延教授就上市后临床研究全球趋势及中国现状作了详细解析,并从循证医学的角度对国内外临床研究水平进行了比较和分析。

同时,阿帕替尼治疗晚期胃癌IV期临床试验(Ahead-G201研究)的顺利启动,也是中国有能力自主研发靶向药物的一个有力例证。该试验以亚洲人群作为研究对象,并且充分考量了中国特殊的医药环境背景,填补了亚洲人群高发性肿瘤在小分子靶向药物研究领域的空白。

另外,复旦大学附属肿瘤医院李进教授对阿帕替尼治疗晚期胃癌的I-III期临床试验数据作了详细解读和阐述。在 III期临床试验中,数据证明阿帕替尼表现出了对VEGFR-2的高选择抑制活性和强效抗血管生成作用,二线治疗失败后的晚期胃癌患者,使用阿帕替尼的中位总生存时间为7.6个月,较对照组延长2.6个月,死亡风险下降近40%。而且阿帕替尼的不良反应多为可预期、可耐受和可控制的。

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同时,恒瑞医药研发团队就Ahead-G201研究的研究方案、研究安全性管理、研究数据管理和统计方法、与项目监查和质量控制计划等试验相关内容进行了详细介绍和汇报。李进教授、秦叔逵教授带领的主要研究者团队,结合抗血管生成药物的特点、特性,创新性地提出了对于二线化疗失败的晚期胃癌患者,即便出现RECIST标准下的肿瘤进展,但在一系列严格标准审核下,在研究者批准和患者同意的前提下,仍可选择继续使用阿帕替尼,以增加可能的生存获益。

会议最后,主研究者和到场的各分中心研究者对临床试验中可能出现的各种情况,包括剂量、不良反应、患者医疗经济援助等,进行了讨论与研究。

本次会议,丁香园有机会采访到阿帕替尼临床试验的几位研究者,就阿帕替尼的IV期临床试验的研究目的、方法、设计思路、研究结果的预期等方面进行了提问。

丁香园:请问为何此次IV期试验会选择以考察阿帕替尼的安全性为主要目的?在 III期临床试验中,已经得到阿帕替尼能延长二线化疗失败后晚期胃癌患者的OS(总生存期)和PFS(无进展生存期),为何不在IV期临床试验中将阿帕替尼向与其他一二线化疗药物联用的方向推进?

李进教授:之所以选择在此次IV期试验中主要考察安全性,是因为在I、II、III期试验中患者数量较少,一共就400多例,且均为符合纳入标准的身体机能较好的患者,所以如果扩大样本量,就有可能会发现在II、III期试验中没有出现的安全性问题,我们希望能观察到除常见不良反应如高血压、蛋白尿等以外的其他不良反应,以保证医生在以后的用药过程中充分了解阿帕替尼的特性,以此来保障患者的用药安全。

安全性和有效性始终是药物研发过程中最受关注的两个因素。至于将来能不能和一线化疗药物联用,这也是未来的一个发展方向。目前,部分地区已自主开展了一些这方面的临床研究,北京、上海、广州等地的几家大型医院都在进行阿帕替尼与一二线化疗药物联用的探索,相信会很快会向大家公布研究结果。虽然现在我们还没有足够的证据证明联合用药必定会产生协同效应,不过目前阿帕替尼单药治疗二线化疗失败后的晚期胃癌还是很有效的。

丁香园:阿帕替尼是针对VEGFR-2的靶向药物,其上市在中国胃癌患者的治疗当中会带来一个怎么样的变化?和之前已经面世的一些胃癌靶向药物相比,如与曲妥珠单抗相比,阿帕替尼以后会处于一个什么样的地位?

秦叔逵教授:我们都知道高发肿瘤在全世界有八种肿瘤,有人开玩笑说是八大金刚。国外来说有四大肿瘤:肺癌、乳腺癌、结直肠癌和淋巴瘤。中国除了这四种肿瘤之外还有独具中国特色的四大肿瘤:肝细胞癌、食管癌、鼻咽癌、胃癌。

为什么说它们是中国特色肿瘤?基于两点:

1、发病率、死亡率高。我们的人口只有全球的四分之一到五分之一,但是这四种肿瘤发病率和死亡率都几乎占了全球的一半,远远超过其他国家和人种的发病率和死亡率。

2、在发病原因、分子生物学和免疫学特性、临床表现、分期、治疗策略上都有明显的不同,而这种不同已经影响到了预后。举一个例子,肝癌、胃癌的后期,欧美平均中位生存期为6-9个月,而中国只有3-4个月。中国的胃癌有其缺点、特点,如三高一低(发病率高、死亡率高、晚期患者多、早期发现者少)。

国内医生手术水平非常好。中国的胃癌、亚洲的胃癌都做到D2手术就是根2手术,而欧美多数是在根0或者根1。但是中国的胃癌现状呢?很多人就诊的时候已经是中晚期不能采取手术的治疗手段了,还有一部分患者尽管做了手术还是会复发转移,因此保守治疗化疗是一个重要的原因,但是化疗不能解决所有的问题,因此在ToGA研究之后就出现了胃癌的分子靶向治疗。

ToGA研究奠定了曲妥珠单抗开启了分子靶向药物治疗胃癌的大门,它主要治疗HER2过表达的胃癌,联合化疗XP方案来治疗,但是这种HER2过表达的病人在中国只占10%-12%,或者说最高15%,那么还有大多数病人怎么办呢?85%-88%的病人都没有HER2过表达,因此还需要去探究其他的分子靶向治疗药物。

在与国外同期就有一个ramucirumab单抗,这是个大分子药物,与国内的阿帕替尼同是针对VEGFR-2,一个在欧美获得批准,一个在中国获得批准。虽然ramucirumab在全球实验数据是阳性,但在亚洲则是阴性结果。亚洲的亚组分析说明日本的患者或者亚洲的患者与欧美的患者有所不同。而阿帕替尼,针对中国的高发人群,临床试验结果为阳性。这是全世界第一个小分子的,特别是针对我们国家高发特色肿瘤研发的药物。

第二点,它是口服药,非常方便。注射剂有诸多问题,包括到医院注射、注射代价等非常不方便,而阿帕替尼是口服药,给药方便,剂量易调整,也更简便维持血药浓度恒定。

第三点,相比国外这些药物,它的价格相对要低得多,少于2万/月,同时药企与慈善机构联合,向一定比例的患者赠送药物,这也使得给患者的费用降低。现在阿帕替尼是用于三线的标准治疗,我们笼统地讲一线有赫赛汀(曲妥珠单抗)联合化疗来治疗HER2过表达的一部分胃癌,二线有ramucirumab在国外联合化疗来治疗二线,但是二线以后在全世界是无药可用的。那么山重水复疑无路,柳暗花明又一村,现在有了阿帕替尼成为标准治疗药物。

丁香园:如您所说,3000例的样本可以观察到千分率水平的副作用,那2000例是否足够?

詹思延教授:换句话说,肿瘤药物的研究太复杂。我们一般所说的不良事件,即是指用药期间出现的任何的不利的事件都叫不良事件。而肿瘤患者本身可能会出现各种症状并且合并使用各种药物,在这种情况下如何区分,是药物的作用,原患疾病的作用,还是合并使用的药物甚至包括食疗、各种偏方秘方的作用。

所以抗肿瘤药方面的,据我所知,III期研究中大概60%的患者会出现不良事件,所以这么看来2000例是足够的。这和其他领域治疗药物不良反应与原患病比较容易区分的情况是不一样的,肿瘤本身的不良事件非常多。所以法规要求就是2000例。

丁香园:阿帕替尼作为我国自主研制的小分子靶向药物,它在晚期胃癌治疗领域的突破性成就有目共睹,在您看来,阿帕替尼的研发道路上曾经遇到的最大的困难是什么?

孙飘扬董事长:因为阿帕替尼是第一个在中国做临床试验的分子靶向抗癌药物,以至于对病人的了解、对整个试验的了解还有跟专家的沟通上都存在很多的问题,其中方案的制定,试验中的一些安全性问题以及最后数据的统计等很多问题到实际当中变得客观复杂。总结来说,我们遇到的最大的困难是没有经验,尤其是在方案的制定、病人的依从性和对试验的把关上,我们正是在试验中不断的摸索前进的。

丁香园:阿帕替尼在中国的多中心临床研究中已经获得了一个巨大的进展,那它有没有考虑在国际或者亚洲的一些多中心研究中做一些规划呢?

周云曙总经理:基于几百例的临床病例数据,目前获得了CFDA的批准,我们希望通过IV期临床试验进一步验证药物的有效性和安全性,在获得足够的数据后,我们才可能会考量进军日本或韩国阿帕替尼市场。

丁香园:鉴于阿帕替尼在胃癌晚期治疗是一个突破性的进展,上市后阿帕替尼的研究重点会转向哪个方面?会考虑重点推荐阿帕替尼在其他肿瘤领域疗效的研究吗?

房澍名总监:我们在去年十一月份拿到了第一个适应症胃癌,目前处于在研状态的还有肺癌和肝癌,肺癌领域的研究在今年年初已经正式启动相关III期临床研究,肝癌的研究则是由秦叔逵院长牵头,目前已入组80名左右的患者,这是我们在继续往前做的。

编辑: 梁思

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