核苷（酸）类似物抗乙型肝炎病毒（HBV）需要长期用药，并且病毒极易形成基因型耐药变异。为了进一步提高疗效，防止病毒耐药，目前有不少学者正在致力于研发非核苷类抗HBV药物，以期针对不同靶位，发挥抗病毒作用，从而在抗HBV联合治疗方案中发挥一定作用。
阻止病毒进入肝细胞的广谱抗病毒药物
FGI-104是一种小分子物质，可阻止HBV、丙型肝炎病毒（HCV）等多种病毒进入体内。FGI-104作用靶位为细胞的TSG101蛋白，后者位于细胞的多泡体，起清道夫作用，可与侵入的异物结合，并使其降解。体外研究显示，FGI-104对多种病毒有抑制作用，似乎对HBV作用最强，且安全指数（SI）高达700，具有开发前景。动物体内研究显示，FGI-104对埃博拉病毒感染有防御作用。采用HepG2.2215细胞株测试发现，给药后72小时，FGI-104仍对病毒有抑制作用，并且细胞毒性较小。目前相关临床试验正在申请中。但此类药物特异性不强，对细胞其他生理功能有无干扰作用尚有待进一步研究。
REP9AC是一种双链DNA结构，它可作用于病毒双链螺旋结构，阻止病毒和细胞膜融合蛋白结合，从而阻断病毒与细胞膜相互融合的过程，防止病毒侵入细胞。动物试验显示，REP9AC对HBV、HCV等多种病毒均有抑制作用，可使血清中乙肝表面抗原（HBsAg）消失。与其他抗HBV药物相比，REP9AC具有高效、低毒、不易形成耐药等特点，其相关药物临床试验正在申请之中。
药物传输系统的研发
采用药物传输系统（DDS），直接将药物运送至肝细胞，可提高疗效，减少副作用。目前常用的DDS是利用肝细胞表面的去唾液酸糖蛋白受体，将药物与糖分子结合，如核苷（酸）类似物的前体药物（pro-drug）。
有学者曾制备N糖基化干扰素（N-glycosylatedIFN）β并进行体外试验，结果显示，与常规干扰素相比，其抑制HBVDNA复制的能力更强。
自从聚乙二醇干扰素（PegIFN）问世以来，干扰素的临床疗效及应用方便性均有了长足进步。最近，切亚里奥（Ceaglio）等制备出高度糖基化干扰素（4N-IFN），可能成为一种新的长效干扰素制剂。
研究者将4个氨基酸位点诱导突变成为糖基化位点，使其分子量增大至27~42kDa，大量黏液酸糖蛋白增加了4N-IFN的稳定性。研究显示，4N-IFN静脉注射后的血清干扰素清除率远低于PegIFNα-2b（P＜0.01）。
在裸鼠体内进行抑瘤试验显示，治疗33天后，4N-IFN肿瘤退缩率显著优于常规干扰素（P<0.05），较PegIFN略优，但差异不显著。4N-IFN对病毒性肝炎的治疗价值须进一步研究。
对耐药HBV有抑制作用的药物
AT-61及AT-130为苯丙酰胺衍生物，可抑制HBVDNA复制，但对DNA多聚酶无影响，主要作用于病毒包装过程。
Bay41-4109是一种异芳基二氢嘧啶类化合物，它通过降解HBV的核心蛋白而抑制病毒。研究显示，与拉米夫定相比，Bay41-4109能明显抑制HBV复制，细胞中病毒核心蛋白明显减少。
最近有学者在HepG2细胞中进行相关研究，采用AT-130及Bay41-4109分别对几种耐药突变株及野生株进行对比试验，结果发现，不论是对拉米夫定耐药株还是对阿德福韦酯耐药株，上述药物均能明显抑制病毒复制，与其对野生株的作用相似，并且无明显细胞毒性。
因此，抑制病毒核壳装配可以作为一个新的抗病毒位点，值得进一步研究，该类药物有可能成为对核苷（酸）类似物耐药株的有效治疗药物。
扩大适应证的抗HBV药物
硼替佐米（Bortezomib）是一种蛋白酶体抑制剂，可用于多发性骨髓瘤的治疗。近来，在转基因小鼠体内的研究证实，硼替佐米可抑制HBVDNA复制。
与对照组相比，硼替佐米治疗组肝内HBVDNA显著降低，注射后6小时达高峰，并持续40小时。肝内HBeAg表达改变不明显，肝内细胞因子如干扰素刺激基因（ISG）15等均无明显改变，肝内肿瘤坏死因子（TNF）、白介素（IL）-1等表达也无改变。这说明，其作用机制与细胞因子无关。小鼠有轻度转氨酶升高，但肝组织学无明显变化。
辛伐他汀是一种降低血胆固醇的药物。最近研究显示，其与各种核苷（酸）类似物合用，有程度不同的协同作用，其中与恩替卡韦联合应用效果最好。而且联合应用并不增加辛伐他汀副作用，可能具有一定临床价值。
（重庆医科大学病毒性肝炎研究所 张定凤）
