在过去的十年间，新型生物药物联合化疗方案用于晚期结直肠癌的治疗已经成为现实。日前，来自意大利热那亚IRCCS研究室的Sobrero博士等对结直肠癌肝转移的治疗进行了综述，论文发表于近期Future Oncol杂志。
药物治疗联合手术治疗
研究发现，以下四种临床条件的结直肠癌肝转移患者适用药物治疗联合手术治疗方案：R0切除后辅助治疗；可切除疾病的新辅助治疗；从潜在可切除疾病转化为可切除疾病；对不可切除的肝疾病的姑息治疗。
R0切除后的辅助治疗
对于4期疾病单纯辅助化疗的疗效还存在争议。毫无疑问，从3期疾病辅助化疗观察中得出的结论是，对于4期疾病的辅助化疗获益似乎不如3期疾病。荟萃分析数据显示，就无复发生存而言，添加氟尿嘧啶（FU）较单纯手术而言可带来边缘显著性获益，而叶酸、5-氟尿嘧啶（5-FU）、伊立替康（FOLFIRI）治疗的无复发生存率数据比FU治疗更加优异，但差异无统计学意义。重要的是，虽然叶酸、5-氟尿嘧啶（5-FU）、伊立替康（FOLFIRI）治疗是全世界临床实践中应用最广泛的手段，但在上述临床条件下的研究并不多。
图1 随机试验中的肿瘤消退数据
可手术切除转移灶的新辅助化疗
目前的研究认为，可切除转移灶的新辅助化疗仅可作为围手术期治疗策略（如，作为手术后继续化疗策略的一部分）。对23项可切除结直肠癌肝转移灶新辅助化疗的系统综述显示，中位反应率为64%（R0切除率为93%），中位无病生存期为21个月。欧洲癌症研究和治疗组织（EORTC）进行了一项随机对照III期研究，对围手术期化疗（术前和术后分别进行六周期FOLFOX方案化疗）与单纯手术的疗效进行了对比。
这项研究共随访5年，发现3年无进展生存率的绝对增长率仅为7.3%，总生存率无明显差异。去年，新EPOC研究对KRAS野生型患者围手术期使用西妥昔单抗联合FOLFOX方案辅助化疗进行了探讨。该研究意外发现与FOLFOX方案单一治疗相比，添加西妥昔单抗新辅助治疗会带来有害影响。
转化为可切除的疾病
随着更加积极的联合化疗（相比于FU单一治疗）越来越多的出现，许多研究报道了对不可切除肝转移灶予以切除的病例。自此，疾病分期成为转化治疗研究的关键点。然而，从潜在可切除到可切除 R0疾病的降期目标非常重要，事实上，对于患者而言唯一的临床相关终点是切除后R0疾病持续至少6到12个月，但这一终点从未得到评估。
Tournigand等完成的研究显示，对于不可切除的转移灶，FOLFOX方案较FOLFIRI方案的反应率更高，相应的R0切除率分别为22%和9%。在两项随机3期试验中，Falcone等证实5-氟尿嘧啶/亚叶酸、奥沙利铂和伊立替康三联方案（FOLFOXIRI）（±贝伐单抗）的R0切除率和反应率较FOLFIRI（±贝伐单抗）方案更高。上述数据并未得到Greece 等的随机试验的证实，但最近的OLIVIA研究结果支持这些数据，该研究对FOLFOXIRI–贝伐单抗与 mFOLFOX6–贝伐单抗用于不可切除肝转移患者的疗效进行了比较。
图2 不同治疗方案的获益比较
至少有三项研究显示化疗添加西妥昔单抗用于KRAS野生型肿瘤的治疗会带来反应率（从59%到79%）的持续改善，新EPOC研究结果证实，抗EGFR复合治疗（联合 FOLFIRI）对提高可切除率有重要贡献。
NO16966试验对卡培他滨联合奥沙利铂（XELOX）/FOLFOX添加或不添加贝伐单抗的疗效进行了比较，结果证实添加贝伐单抗治疗可切除率有不显著的增加（仅肝转移患者17.1%：12.6% ）。上述OLIVIA研究也并不支持贝伐单抗用于这一临床情境。考虑到生物制剂在促进化疗肿瘤消退中的优异表现，研究者还不能给出明确的答案，对上述数据的解读也并不一致。
此外，FOLFOXIRI添加或不添加贝伐单抗作为抗转移治疗非常有效，对于欠缺经验的肿瘤科医生，它往往可引起3到4级腹泻，使方案不可接受的发生率高达28%。
近年来，肝动脉灌注局部治疗联合全身化疗已经证实是一种相当有效的转换治疗，这一治疗途径的关键缺点在于经验的缺乏，以及奥沙利铂–伊立替康全身治疗引起的毒性和导管和泵植入引起的高并发率。
对不可切除的肝疾病的姑息性治疗
全身治疗的进展和上述治疗对晚期结直肠癌的潜在影响是可提高患者的生存，对于某些患者生存期可从24个月延长到34个月。
这为改善肝转移患者的管理带来了契机（即使在疾病转移的背景下）。肝有限转移灶的切除和伊立替康珠的局部灌注和选择性内放射治疗90钇玻璃微球注射均有望用于治疗。
结论
总之，转移性结直肠癌患者的管理途径已经逐渐从经验化疗方式发展为私人定制，后者着眼于甄别可预测反应和/或毒性的分子生物标志物，并评估平行疗法的负担和疾病进程，以选择最优治疗方案。
