血清肿瘤标志物
目前，血清肿瘤标志物在肺癌的早期诊断中也发挥着越来越大的作用，常用的有：①癌胚抗原（CEA），大约40%~80%的肺癌患者可出现CEA升高，血清CEA水平的动态变化能反映患者对治疗的反应和预后；②?细胞角蛋白21-1?片段（CYFRA21-1），原发性肺癌患者血清CYFRA?21-1浓度明显升高，血清CYFRA?21-1水平随肿瘤分期的增加逐渐升高，其还能预示肺癌预后，并有助于判定手术疗效；③鳞状细胞癌相关抗原（SCC-Ag），有助于在术后早期预测肺癌手术效果；④神经元特异性烯醇化酶（NSE），小细胞肺癌（SCLC）患者NSE?阳性率约为60%~80%，非小细胞肺癌（NSCLC）患者阳性率<20%，患者对化疗产生反应后此酶水平会下降，病情完全缓解后其水平可达正常。另外，组织多肽抗原（TPA）及糖类抗原CA?125、CA?15-3等指标的异常高值也是早期诊断及预后不良的常用指标。联合多种肿瘤标志物检测，并通过支持向量机模型或人工神经网络模型可进一步提高肿瘤标志物在肺癌早期诊断中的价值。
分子生物学检测研究肺癌癌前病变的分子异常，对于了解肺癌发生的分子机制有着重要理论意义，而且对于肺癌的早期诊断和预防有着重要实用价值。取材包括痰液、支气管肺泡灌洗液、支气管刷检标本、组织活检标本、外周血和骨髓标本，常用的分子生物学标志物有p53、p16、EGFR、ERCC1、Rb、MGMT、K-ras、MyC、NORE1A超甲基化、RASSF1A、端粒酶活性、不均一核糖核蛋白(hnRNP)等基因，它们在相关研究中都显示出有作为早期诊断标志物的价值。
预后预测模型
大量研究表明，除了早期诊断率低之外，肺癌患者总生存率较低的另一主要原因是肿瘤的复发和转移。因此，寻找肺癌转移及预后的预测因素，并进一步构建有效的预测模型，从而指导治疗，对提高肺癌疗效很有意义。
用于肺癌辅助治疗?辅助化疗在NSCLC治疗中的地位是比较明确的。但对于Ⅰ期NSCLC，从目前的循证医学证据看，辅助化疗不应成为标准治疗（CALGB 9633研究者认为，辅助化疗仅对原发肿瘤大于4 cm的ⅠB期NSCLC有益），但客观现实是，Ⅰ期患者经过标准治疗后，仍有20%~30%生存未超过5年，其中大部分是由于出现了复发或转移。而对于Ⅱ期和ⅢA期的患者，虽然辅助化疗的地位明确，但仍有部分患者在较短时间内出现复发或转移。因此，建立以分子生物学标志物为基础的预后预测模型，以预测哪些患者能从辅助化疗中获益，从而避免部分患者“漏治”和“陪治”现象具有重要意义。2006 年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，美国Nevins 等报告了一种采用基因组学技术建立的预测早期NSCLC预后的预测模型，即肺癌Metagene 预测模型。该模型在测试人群（89例）中预测预后的准确性>90%，预测ACOSOG研究组（25例）预后的准确性为72%，预测CALGB组（84例）预后准确性为81%。同样，我国学者戎铁华等通过筛选出22个相关分子标志物，并基于肿瘤分子信息和数据挖掘方法建立了Ⅰ期NSCLC个体化预后预测模型。该模型可以实现单个患者的个体化预测，结果显示敏感性为76.9%，特异性92.3%，阳性预测值为83.8%，阴性预测值为88.9%，总正确率达87.2%。
用于晚期肺癌治疗 目前的研究表明，一种药物可能只对某一特定人群发挥作用，而如何准确地发现有效人群并据此选择合适的治疗是取得疗效的关键。药物基因组是导致个体差异的遗 传学基础，因此，如何正确建立以分子标志为基础的预测模型，并用于预测药物疗效和毒性反应，也是意义重大。目前在这方面已取得了长足的进步。在指导化疗方 面，如核苷酸剪切修复复合体的5’核酸内切酶（ERCC1）可用于预测含铂化疗的疗效，ERCC1 mRNA 高表达者容易耐药，而低表达者敏感。RNA核苷酸还原酶1（RRM1）可用于预测含吉西他滨化疗的疗效，RRM1 mRNA 高表达者容易耐药，而低表达者敏感。β微管蛋白Ⅲ（β-tubulin）可用于预测含紫杉醇化疗的疗效，β-tubulin mRNA 高表达者容易耐药，而低表达者敏感。胸苷酸合成酶（TS）可用于预测含培美曲塞化疗的疗效，TSmRNA 水平高表达者容易耐药，而低水平表达者敏感。
指导靶向治疗的作用更是众所周知。表皮生长因子受体（EGFR）基因是目前学术界公认的能预测疗效的分子标志物，它既是EGFR酪氨酸激酶抑制剂 （TKI）疗效的预测因素，又是接受化疗患者的预后因素，其第19 和第21 外显子突变情况可用于预测EGFR-TKI疗效。IPASS研究结果显示，对于EGFR 突变型患者，TKI 疗效优于化疗，而对于EGFR 野生型患者，TKI 的疗效劣于化疗。
K-ras 基因表达提示癌细胞增殖和浸润能力增强，是肺癌恶性程度高的表现。吸烟的NSCLC患者通常存在K-ras基因突变，对EGFR-TKI耐药。K-ras基因突变是NSCLC 的负性预后因素，也是西妥昔单抗耐药的分子标志物。
棘皮动物微管相关蛋白样4/间变淋巴瘤激酶融合基因（EML4-ALK）也是预后预测标志物，美国马萨诸塞总医院的Shaw等对EML4-ALK融合基因 阳性患者的临床及病理学特征进行了描述，并比较了该融合基因阳性和阴性患者的治疗反应及生存率。在EML4-ALK阳性者中，较年轻者、男性比例较高，不 吸烟或仅少量吸烟的可能性较大，绝大多数组织学检查结果为腺癌，其中大部分为印戒细胞亚型。在有肿瘤转移的患者中，EML4-ALK阳性与EGFR- TKI耐药相关，同时它也是预测靶向药物crizotinib疗效的敏感标志。
以上所述仅为肺癌预测模型之“冰山一角”，正在进行的大量研究将不断揭示此“冰山”的面貌。基于生物标志物建立的预测模型将在未来的肺癌诊疗中发挥越来越 大的作用。但其仍存在两个关键性问题：①如何从全基因组海量信息中发现有用的指标，并建立可用于指导临床的预测模型；②如何将预测模型建立在容易获得的样 本上，如外周血、痰液等，并建立统一的操作规程，使样品的收集和操作标准化，从而增加结果的可靠性和可重复性。相信在将来，肺癌预测模型的建立将使肺癌的 个体化治疗真正得以实现。
（南方医科大学南方医院肿瘤中心罗荣城 尤长宣）
