培美曲塞是胸腺嘧啶合酶（TS）和其它叶酸依赖酶的抑制剂，上述酶参与嘌呤和嘧啶合成。该药获批与顺铂或卡铂联合一线治疗非鳞癌非小细胞肺癌（NSCLC），或是单药二线或维持治疗。与其它细胞毒药物相比，该药耐受性好、毒性低，病人容易接受治疗。
大约2%-7%的NSCLC病人有间变淋巴瘤激酶（ALK）重排。ALK重排与几种癌症的发病机制有关，与腺癌的发生有关，与不吸烟或轻度吸烟者有关，也与发病年龄轻有关。
最近III期随机临床研究显示克唑替尼靶向ALK的有效性，该药是酪氨酸激酶抑制剂，中位PFS为7.7个月，反应率65%。但是标准化疗在ALK阳性NSCLC病人中的活性尚未确立。
2个小型回顾性研究报告ALK阳性与阴性病人相比，含培美曲塞化疗可延长PFS，增加反应率。另一个前瞻性研究也显示ALK阳性病人反应率可达29%，远高于普通肺腺癌病人12.8%的反应率。但最近另一项回顾性研究却发现培美曲塞单药或是与铂剂联合治疗ALK阳性或野生型的病人，其PFS相似。
为了确定ALK重排阳性是否对培美曲塞更敏感，韩国的Jae Cheol Lee博士在Clin Lung Cancer杂志上发表了一项回顾性分析，探讨ALK阳性和野生型病人接受含培美曲塞方案的治疗后的临床结果。
2010.01-2014.03期间进展期肺腺癌病人并接受培美曲塞治疗，证实存在间变淋巴瘤激酶（ALK）重排或是存在表皮生长因子受体（EGFR）突变或是鼠类肉瘤病毒癌基因（KRAS）突变。根据遗传学改变分析含培美曲塞治疗的临床结果。
共442名病人，52人ALK易位，188人EGFR突变，34人KRAS突变，168人野生型。平均年龄57±11岁，ALK阳性和EGFR突变组女性为主。培美曲塞+铂联合治疗作为一线治疗，培美曲塞单药作为二线及以上治疗。ALK阳性组反应率和中位PFS都高于其它组，当培美曲塞单药治疗时，生存获益更明显。
基因突变病人靶向治疗的有效性已得到证实，但细胞毒对有突变病人的有效性仍有争议。这项研究显示ALK重排阳性肺腺癌可以从培美曲塞治疗中获益。
ALK抑制剂如克唑替尼和色瑞替尼对ALK阳性重排的肺癌病人高度有效，克唑替尼2011年获FDA批准可用于临床，NCCN指南推荐是ALK阳性肺癌的一线选择。但该药在许多国家并没有医保覆盖，病人很难支付高额费用，仍需选择化疗药物作为一线治疗。
培美曲塞是一个多靶点抗叶酸药物，可以损坏核苷酸合成酶，抑制肿瘤，此外该药安全性很好。所以如果ALK阳性肿瘤对培美曲塞更敏感，该药就应优先用于治疗不能接受克唑替尼治疗的病人。
以往的研究显示含培美曲塞的方案治疗ALK阳性NSCLC病人的临床结果很有争议。在这顶研究中培美曲塞治疗ALK阳性NSCLC的反应率和PFS好于其它组病人，PFS大约为8-9个月，远超过其它组的4个月，反应率26.9%，也明显高于其它组。
有趣的是培美曲塞与其它化疗药联合时仅能改善ALK野生型的结果，对ALK阳性者无改善作用。该项研究中培美曲塞联合其它药物一线治疗时PFS为5.9个月，EGFR突变者培美曲塞单药治疗反应率9%，联合其它药物时达25%。似乎培美曲塞联合治疗时减少了ALK野生型和阳性组间反应率和生存的不同。
该研究中243人从未吸烟，从不吸烟的ALK阳性者可能对培美曲塞更敏感，这种关系同以往的III期试验结果一致，该试验比较顺铂+培美曲塞和顺铂+吉西他滨，从不吸烟者中位生存时间5.9个月，长于吸烟者。所以吸烟应当是重要的影响治疗方案选择的因素。
在不同的研究中什么因素导致ALK阳性肺癌治疗结果不同并不清楚，种族可能是重要的原因，亚洲人可能治疗结果会更好，但需要进一步确认。几项研究报告TS的表达水平与培美曲塞敏感性负相关，组织学情况与TS水平相关，但目前ALK重排阳性与TS表达水平的关系仍有争议。
总之间变淋巴瘤激酶重排阳性病人接受含培美曲塞方案治疗，反应率更高，PFS更长，这意味着克唑替尼无效或不能使用克唑替尼进行治疗时，培美曲塞对ALK阳性肺腺癌病人应当优先考虑作为二线治疗使用。
