化疗成功治疗最初无法切除的结直肠癌同步肝转移一例

结直肠癌的发生率正逐渐上升，目前位居世界范围内癌症死亡的第四位。根据2008年全球肿瘤流行病统计数据（GLOBOCAN2008），据估计当年有1270万癌症病例、有760万人死于癌症。半数以上结直肠癌患者会发生转移，约1/4在诊断时具有远处转移，多见于肝脏。

尽管对于结直肠癌肝转移（colorectal liver metastasis，CRLM）的患者来说，肝脏肿瘤切除仍是唯一有望治愈的方案，但仅15%-20%的结直肠癌肝转移患者适于手术切除。

最近，日本广岛总医院的Kenta Baba和Akihiko Oshita等人在World Journal of Gastroenterology发表文章，报道了一例经FOLFOX 方案加西妥昔单抗、联合门静脉栓塞，成功使得最初无法切除的结直肠癌同步肝转移患者肝脏病灶达到可以治愈性切除的病例。

病例情况

女性，72岁，因癌胚抗原（CEA）高而入院进一步检查。此前无严重疾病、手术或住院史。其母亲一方具有胃癌家族史。试验室检查见CEA升高至27.0ng/ml，血清转氨酶水平轻度升高。全结肠镜检查见乙状结肠肿瘤。CT见结直肠癌同步肝转移。

由于侵犯肝右静脉（RHV）及下腔静脉（IVC）而无法切除（图1A、1B）。因此，仅行乙状结肠切除术及淋巴结清扫术。组织学检查诊断为中至高分化腺癌。

由于癌细胞KRAS为野生型，因此行mFOLFOX6方案联合西妥昔单抗（第一天5-FU400mg/m²快速注射、四氢叶酸200mg/（m².2h）、奥沙利铂85mg/（m².2h）；西妥昔单抗250 mg/（m².2h）；5-FU2400mg/（m².46h）持续输注；第八天西妥昔单抗250 mg/（m².1h），每两周重复）作为一线化疗，以期可以转化化疗。

复查CT见肝脏转移灶部分有效，3个疗程化疗后肝右静脉及下腔静脉汇合处已无肿瘤侵犯（图1C、1D）。此外，血清CEA水平显著下降（图2）。考虑肝脏储备不足以行右半肝切除，因此再做3个疗程化疗后行经皮肝脏门静脉栓塞（PTPE）。

图1.增强CT。A，B：化疗前，结直肠癌同步肝转移，病灶较大，累及肝右静脉（箭头）及下腔静脉（三角）。C，D：化疗后，肿瘤显著减小，下腔静脉与肿瘤分开（三角）。

图2.血清癌胚抗原水平。Cet指西妥昔单抗。

PTPE三周后，CT检查后期残余肝脏的估计比值由36.2%增加至46.9%，其他部位未见转移性病灶。由此认为该例结直肠癌肝转移得以治愈，肝功能储备正常。

末次化疗6周后，由于门静脉右支受侵，行右半肝切除及胆囊切除。解剖出肝右叶并完成肝横断后，肝右静脉及部分门静脉经血管侧壁钳（Satinsky clamp）由侧方夹闭并分离。手术切缘经术中冰冻切片检查未见恶性病变。侧方夹闭的下腔静脉经连续缝合，无严重狭窄。

术后病情平稳。术后13天时出院。组织病理学检查见高分化腺癌，符合结直肠癌肝转移。肿瘤中癌细胞约占50%左右，其余为坏死（图3）。肝脏部分切除术后再行6个周期mFOLFOX6方案的化疗。手术后18个月时随访，未见局部复发及远处转移。

图3.切除标本。A：切面，肿瘤大小70mm×40mm。肿瘤灰白色，质硬。B、C：切除标本苏木素-伊红染色。B为×400，腺癌成分；C为×100，约50%有坏死。

讨论

肝脏部分切除是结直肠癌肝脏转移患者中唯一有望可以长期存活、治愈的治疗手段。不过，约80%的结直肠癌肝脏转移患者无法切除，因此长期存活率极低。部分转移性病变无法切除的患者中，可通过联合或不联合分子靶向治疗的全身化疗而降低分期，从而有望行肝脏部分切除术。

一旦可以做根治性切除，则有望长期存活，甚至最初无法切除的结直肠癌肝脏转移患者也是如此。此外，化疗有效率和肝脏转移灶切除率之间有正相关。因此，筛选出可以切除的患者，对于有效率来说极为重要。

目前，奥沙利铂及伊立替康广泛用于结直肠癌肝转移患者。随机GERCOR试验发现，接受FOLFOX方案化疗者的切除率要显著高于接受FOLFIRI（5-FU+四氢叶酸+伊立替康）方案者。更糟糕的是，曾有报道说术前用伊立替康治疗与脂肪肝风险增加有关。而脂肪肝则与肝脏手术后90天内死亡率增加有关。

此外，奥沙利铂为主的化疗方案与肝窦阻塞综合征（sinusoidal obstruction syndrome，SOS）发生率显著升高有关。肝窦阻塞综合征使得肝脏功能储备较差，肝脏大部分切除术后并发症发生率较高，但死亡率无升高。因此，考虑到后期可能做肝脏手术，本文作者选择了mFOLFOX6作为一线化疗方案。

分子靶向药物如西妥昔单抗或贝伐单抗的发展，为肝脏转移性病变可以切除或无法切除者的治疗提供了新的机遇。对于肿瘤为KRAS野生型的患者来说，西妥昔单抗化疗相比以前来说有效率高了，大大提高了切除的可能性。

III期NORDIC7试验及COIN试验报道，奥沙利铂为主的一线化疗加西妥昔单抗并无明确获益。不过，NORDIC7试验中患者接受的是FLOX方案加西妥昔单抗化疗、COIN试验中接受的是FOLFOX或XELOX方案（卡培他滨+奥沙利铂）加西妥昔单抗化疗。

另一方面，CELIM研究中，肿瘤为KRAS野生型者相比KRAS突变者来说有效率要显著增加（分别为46/67，70%；11/27，41%）。FOLFOX方案化疗加西妥昔单抗、及FOLFIRI方案化疗加西妥昔单抗者切缘肿瘤阴性的比例分别为38%、30%（25/52，18/44）。因此，本文作者选择了FOLFOX方案加西妥昔单抗。

预测肿瘤的化疗效果是很难的。Negri及Catalano等人报道，以氟尿嘧啶为主或奥沙利铂为主化疗方案治疗的结直肠癌患者中，组织学为粘液样癌者有效率低。本文病例中，原发灶的组织学类型为中至高分化腺癌，这可能是对mFOLFOX6加西妥昔单抗方案有效率好的原因。

为确保未来的肝脏残余体积，对部分患者可考虑行PTPE治疗。术前PTPE治疗的目的是利用后期残余肝脏的代偿性肥大，以期补偿肝脏大部切除术后的肝功能不足。

Nagino等强调，对于因胆道癌而行肝大部切除术患者来说，预期PTPE后肝脏吲哚菁绿清除率要高于0.05。不过，本例由于6个周期的FOLFOX化疗而致肝功能受损。化疗所致脂肪肝患者中PTPE的适应症尚有争议，有待进一步阐明。

化疗有效者中，多少周期的化疗对于促成手术切除是最有效的，这一点尚无定论。已有报道中，FOLFOX有效的疗程中位值为4-6个疗程。应用奥沙利铂为主的化疗方案6个周期以上，与SOS显著相关。肝脏大部切除的患者中，SOS与死亡率显著升高、住院时间显著增加有关。因此，本文中术前化疗总共进行了6个疗程。

总之，本文报道了一例FOLFOX方案加西妥昔单抗及PTPE多学科联合治疗成功处理的病例，该方案可能有助于改善最初无法切除的结直肠癌肝转移患者的可切除性，从而延长存活时间。