Lenvatinib：放射碘拮抗的甲状腺癌患者福音

对碘131拮抗的分化甲状腺癌自诊断转移后的10年生存率约10%，治疗转移的方法很有限，目前研究热点是血管内皮生长因子（VEGF）和其受体（VEGFR），因为该信号网络与甲状腺癌的侵袭性和转移有关。

除了VEGF促进血管生成，其它的肿瘤生长途径对甲状腺癌发病有作用，包括BRAF、NRAS、HRAS、RET/PTC、纤维生长因子受体（FGFR）和血小板驱动生长因子受体（PDGFR）。由于诸多分子途径参与，多靶点酪氨酸激酶抑制剂用于治疗对碘131拮抗的甲状腺癌。

索拉非尼能够抑制VEGFRs 1、 2、和3，PDGFR β， Raf-1，RET和 BRAF，FDA已批准其治疗对碘131拮抗的甲状腺癌，这是因为该药可以延长中位PFS 5个月。

Lenvatinib是口服多靶点酪氨酸激酶抑制剂，对VEGFRs 1、2和 3，FGFRs1 至 4，PDGFR α，RET和KIT s有作用。II期临床试验显示对碘131拮抗的甲状腺癌有效。法国的Schlumberger博士在NEJM上发表了一项III期试验评估lenvatinib治疗对碘131拮抗的甲状腺癌的疗效。

这项3期、随机、双盲、多中心研究，入组人群患有进展期碘131拮抗的甲状腺癌，261人接受lenvatinib（24 mg/d，每28天一周期）治疗，131人接受安慰剂治疗。疾病进展时，安慰剂组病人可以接受lenvatinib治疗。研究的主要终点是无进展生存（PFS），次要终点包括反应率、总生存（OS）和安全性。

Lenvatinib组中位PFS为18.3个月，安慰剂组为3.6个月，lenvatinib 可使PFS获益；反应率达64.8%，其中4人获得CR，165人PR，而安慰剂组反应率只有1.5%；中位OS二组都还未过到。

治疗有关副反应在lenvatinib组 40% 以上病人出现过不同级别的反应，主要是高血压、腹泻、疲劳感、食欲减退、体重下降和恶心。Lenvatinib组37人因副反应停止治疗，安慰剂组只有3人。Lenvatinib组共有20人死亡，其中6例死亡是在治疗期间，认为与药物有关。

对碘131拮抗的甲状腺癌病人接受lenvatinib治疗其PFS为14.7个月，长于安慰剂组病人，同时也长于其它临床试验中的PFS。Lenvatinib的特征可能会解释这种不同，即该药对靶点的抑制是独特的，包括FGFRs。

安慰剂组的中位PFS低于预期的8个月，说明甲状腺癌的侵袭性。8个月的设定是根据以前类似的试验得出的，这个假设是保守的。本研究的不寻常处是所有病人在招募时都已明确证实存在进展期甲状腺癌。研究者偏倚影响结果的可能性极小，因为疾病进展需要经过其它人的证实。

初始即接受lenvatinib 治疗和病情进展后交叉入组接受lenvatinib 治疗病人的PFS间存在8.2个月的差别，这可能要部分归因于后者必需再次出现疾病进展时才能接受lenvatinib 治疗。

Lenvatinib 治疗PFS获益在所有接受lenvatinib 治疗的病人中都可以观察到，包括曾接受过一种酪氨酸激酶抑制剂治疗的病人。曾接受过酪氨酸激酶抑制剂治疗者仍对lenvatinib 治疗有效非常关键，这可能会增加对碘131拮抗的甲状腺癌病人使用酪氨酸激酶抑制剂的治疗。

在lenvatinib组存在骨转移的病人进展比例远低于安慰剂组，这种不同显示出lenvatinib能削减该亚组病人的转移。中位OS尚未达到，接受安慰剂治疗的大部分病人交叉入lenvatinib组，lenvatinib延长OS的作用尚未观察到。

接受lenvatinib治疗的病人中出现治疗相关的副作用比例为97.3%，其中75.9%为3级及以上的副作用。以往研究显示增加高血压和尿蛋白风险，这些结果与病人接受VEGF或VEGFR抑制剂治疗的病人的副反应是相似的。

41.8% 接受 lenvatinib治疗的病人出现治疗相关的3级及以上的高血压，但因高血压致治疗停止的仅1.1%，减量或需要干预的为19.9%。大部分副作用通过标准干预或剂量调整是可控的。

由于lenvatinib副作用而停药的比例为14.2%，中位治疗持续时间为13.8个月，病人平均lenvatinib剂量为17.2 mg/天。中位至第一次减量的时间为3.0月，是首次评估客观反应率后的1个月。

在lenvatinib组致死性副反应多于安慰剂组，20名死亡者中的6人认为是治疗相关死亡，各有1例为肺栓塞和出血性中风，特异性的致死性副反应未观察到。接受lenvatinib治疗病人，血中促甲状腺素水平应进行基础评估，优甲乐剂量应根据其水平进行调整。

研究中，不管是否BRAF 或RAS突变存在，lenvatinib 致PFS获益存在，这二个突变看起来并不能预测是否可以从lenvatinib 中获益，因此进一步研究lenvatinib有效性的生物学标志是非常有必要的。这项研究也存在限制，就是安慰剂组病人交叉后会影响生存分析，此外病人生活质量信息没有囊括在内。

总之这项研究显示对碘131拮抗的甲状腺癌，lenvatinib能明显延长PFS，改善反应率，毒性作用虽然比较大，但最突出的副作用通过调整剂量和医学干预是可控的。