PTEN基因突变可致乳腺癌患者对PI(3)Kα抑制剂耐药

2015-03-30 11:08 来源:丁香园 作者:小邢爱知识
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美国马萨诸塞州综合医院癌症中心,人类肿瘤和发病机理工程,斯隆凯特林纪念癌症中心的 Dejan Juric教授于2014. 10.17在Nature research letter上发表研究,提出PTEN基因突变可致乳腺癌患者对PI(3)Kα抑制剂耐药。

此研究的结果是从一位患者中发现的,患者的病史如下:

一位诊断为浸润性导管癌的60岁患者经乳腺癌根治术后行化疗联合芳香化酶抑制剂依西美坦治疗,4年后出现骨转移并开始雌激素受体拮抗剂氟维司群治疗,病情稳定。治疗进行18个月后,疾病进展,出现肝脏、骨、淋巴结转移。他们对她的原发肿瘤组织档案进行PCR分析,检测到PIK3CA(E542K)热点突变。

此发现使其入组一项Ⅰ期临床试验,检测抗肿瘤药物BYL719 的毒性和耐受性(NCT01219699)。根据RECIST 1.0标准,患者迅速获得部分缓解,并持续9.5 月(表 1 和扩展数据 图 1)。基于此,多个部位的肿瘤包括大动脉旁淋巴结是稳定的,而肺部肿瘤出现进展(图 1),终止BYL719 的治疗。 患者的临床状态迅速恶化,停止BYL719 治疗2个月后死亡。他们很快对患者进行了解剖并对14个转移灶上取得的材料进行收集和测序。

表1.患者信息
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图1. 指定患者予BYL719治疗后的临床反应CT扫描显示稳定(反应),完成第十周期的BYL719治疗后出现主动脉旁淋巴结转移(黄色圈、左列)和肺部新的病灶(黄色圈、右列),箭头所示为胸膜渗出

广泛而深入的肿瘤基因组序列揭示了肿瘤异质性并为源于不同克隆转移灶的进化提供了重要的见解。其复杂性还有另一个层面,肿瘤进化可能受到治疗选择性压力的影响,犹如在传染病中所看到的类似方式。在这里他们研究一位转移性乳腺癌患者(指定患者)的肿瘤基因组进化,该患者伴有PIK3CA(phosphatidylinositol-4,5-bisphosphate 3-kinase, 磷脂酰肌醇-4,5-双磷酸 3- 激酶)催化亚基α,PI(3)Kα突变激活。

之后患者接受了PI(3)Kα抑制剂BYL719治疗,实现了持久的临床反应,但最终产生耐药(出现肺转移),不久死亡。医生对患者进行了解剖并对14个转移灶上取得的材料进行收集和测序。将所有转移病灶与治疗前的肿瘤标本进行比较,皆发现PTEN(phosphatase and tensin homolog,磷酸酶和张力蛋白同族体)基因复制丢失,这种损伤导致它们对BYL719耐药,另外还致不同PTEN 基因改变,最终致PTEN的表达缺失。

医生还检查了其他接受BYL719治疗的六个病人。发现其中一位是先天性PTEN双等位基因缺失,而其他两个患者的肿瘤原发灶中发现PIK3CA基因突变,肿瘤进展时未进行基因检测。最后得出结论:在伴有PTEN基因组改变的不同转移灶的平行基因进化会导致PTEN耐药表型联合PI(3)Kα抑制。

目前作者正从事于检测新药PI(3)Kα抑制剂BYL719对藏有PI(3)Kα突变基因肿瘤患者的抗肿瘤活性,PI(3)K通路对细胞生长、增殖、生存和新陈代谢是必要的。PI(3)K家族可分为3大类,每类都具有各自的作用,其中,正在进行的BYL719 Ⅰ期临床试验,观察发现该药在乳腺癌、头颈部肿瘤和其他肿瘤都具有临床反应,为PI(3)K靶向治疗隐匿性PIK3CA突变肿瘤提供了证据。

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编辑: 邢凤玲

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